Autolog dendrittiske cellevaksine for behandling av pasienter med kronisk HCV-infeksjon

Hepatitt C-virus (HCV) har kronisk infisert anslagsvis 170 millioner mennesker over hele verden. Personer som er infisert med HCV er i faresonen for å utvikle kroniske leversykdommer, slik som levercirrhose og primært hepatocellulært karsinom. Det har blitt anslått at HCV står for 27 % av skrumplever og 25 % av hepatocellulært karsinom på verdensbasis. Terapi for kronisk HCV-infiserte pasienter har involvert en pegylert interferon-alfa og ribavirin (pegIFN/RBV) og er fortsatt den eneste FDA-godkjente terapeutiske kombinasjonen. Imidlertid er denne terapien kostbar, uspesifikk, giftig og bare effektiv hos omtrent 50 % av genotype-1 HCV-pasienter.

En tidlig immunrespons, representert ved aktivering av NK-celler, utvikling av kraftige anti-HCV CD4+ og CD8+ T-celleresponser, og utseendet av HCV-spesifikke antistoffer, monteres av verten under akutt HCV-infeksjon og fører til clearance av viruset. Hos de aller fleste (≈85%) av infiserte individer forårsaker imidlertid HCV en vedvarende infeksjon. Mekanismene for HCV-persistens forblir unnvikende og er i stor grad relatert til ineffektiv fjerning av viruset av vertens immunsystem.

Selv om HCV-genomet er veldig variabelt med hundrevis av serotyper og seks genotyper, er flere strukturelle (kjerne) og ikke-strukturelle proteiner (NS3, NS4A, NS5A, NS5B) sterkt bevart blant genotyper og undertyper. Det er tydelig at eliminering av hepatitt C-infeksjon krever tidlig og multispesifikk HLA klasse I begrenset CD8+ T-celle og klasse II begrenset CD4+ T-cellerespons på både strukturelle og ikke-strukturelle HCV-proteiner.

DC-er er profesjonelle antigenpresenterende celler som forbinder medfødte og adaptive immunresponser. DC-er spiller en viktig rolle i priming, initiering og opprettholdelse av sterke T-celleresponser mot patogen-avledede antigener. Derfor representerer DC-basert terapi en lovende immunterapeutisk tilnærming når det gjelder deres tilbøyelighet til å etablere anti-HCV adaptive immunresponser.

Denne studien er en prospektiv, ikke-blind intervensjonsstudie for å bestemme sikkerhet, gjennomførbarhet og klinisk effekt av terapeutisk vaksinasjon hos genotype 1 HCV-pasienter som bruker autologe DC-er pulsert med rekombinante HCV-antigener (Core og NS3). Vårt tidligere arbeid har vist at kortsiktig belastning av DC-er med rekombinante HCV-proteiner Core (1-120) og NS3 (1192-1457) ikke har noen markert hemmende effekt på modning og funksjoner til DC-er.

I forsøksgruppen vil tretti pasienter med kronisk hepatitt C (genotype 1) bli vaksinert via intrakutan injeksjon av monocyttavledede DCs, generert i nærvær av IFN-α/GM-CSF og pulsert med rekombinant HCV Core (1-120) og NS3 (1192-1457) proteiner. Vaksinasjonsprotokollen vil inkludere initiering (én injeksjon per uke, nr. 4) og opprettholdelse (én injeksjon per måned, nr. 6) kurs med påfølgende 6 måneders oppfølging.

Sikkerheten vil bli bestemt av evalueringen av antall deltakere med de uønskede hendelsene. Leversikkerhet vil bli vurdert ved blodanalyse og ultralyd. Pasientene vil bli overvåket i 2 måneder (etter fullført oppstartskur), 7 måneder (etter fullført vedlikeholdskur) og 13 måneder (i en 6 måneders oppfølging etter vaksinasjon).