Vacuna autóloga de células dendríticas para el tratamiento de pacientes con infección crónica por VHC

El virus de la hepatitis C (VHC) ha infectado crónicamente a unos 170 millones de personas en todo el mundo. Las personas infectadas con el VHC corren el riesgo de desarrollar enfermedades hepáticas crónicas, como cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular primario. Se ha estimado que el VHC representa el 27% de la cirrosis y el 25% del carcinoma hepatocelular en todo el mundo. La terapia para pacientes con infección crónica por VHC ha incluido interferón-alfa pegilado y ribavirina (pegIFN/RBV) y sigue siendo la única combinación terapéutica aprobada por la FDA. Sin embargo, esta terapia es costosa, inespecífica, tóxica y solo efectiva en aproximadamente el 50% de los pacientes con VHC de genotipo 1.

Una respuesta inmunitaria temprana, representada por la activación de las células NK, el desarrollo de respuestas vigorosas de células T CD4+ y CD8+ anti-VHC y la aparición de anticuerpos específicos contra el VHC, es organizada por el huésped durante la infección aguda por VHC y conduce a la eliminación. del virus. Sin embargo, en la gran mayoría (≈85%) de las personas infectadas, el VHC provoca una infección persistente. Los mecanismos de persistencia del VHC siguen siendo esquivos y se relacionan en gran medida con la eliminación ineficaz del virus por parte del sistema inmunitario del huésped.

Aunque el genoma del VHC es muy variable con cientos de serotipos y seis genotipos, varias proteínas estructurales (Core) y no estructurales (NS3, NS4A, NS5A, NS5B) están altamente conservadas entre genotipos y subtipos. Es evidente que la eliminación de la infección por hepatitis C requiere respuestas tempranas y multiespecíficas de células T CD8+ restringidas a HLA de clase I y de células T CD4+ restringidas a clase II a proteínas del VHC tanto estructurales como no estructurales.

Las CD son células presentadoras de antígenos profesionales que vinculan las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Las CD desempeñan un papel importante en la preparación, el inicio y el mantenimiento de fuertes respuestas de células T contra antígenos derivados de patógenos. Por lo tanto, la terapia basada en DC representa un enfoque inmunoterapéutico prometedor en términos de su propensión a establecer respuestas inmunitarias adaptativas anti-VHC.

Este ensayo es un estudio de intervención prospectivo, no ciego, para determinar la seguridad, la viabilidad y la eficacia clínica de la vacunación terapéutica en pacientes con VHC de genotipo 1 que utilizan CD autólogas pulsadas con antígenos VHC recombinantes (Core y NS3). Nuestro trabajo anterior ha demostrado que la carga a corto plazo de DC con proteínas VHC recombinantes Core (1-120) y NS3 (1192-1457) no tiene ningún efecto inhibitorio marcado sobre la maduración y las funciones de DC.

En el grupo experimental, treinta pacientes con hepatitis C crónica (genotipo 1) serán vacunados mediante inyección intracutánea de DC derivadas de monocitos, generadas en presencia de IFN-α/GM-CSF y pulsadas con HCV Core recombinante (1-120) y NS3 (1192-1457) proteínas. El protocolo de vacunación incluirá iniciar (una inyección por semana, no 4) y mantener (una inyección por mes, no 6) cursos con seguimiento posterior de 6 meses.

La seguridad estará determinada por la evaluación del número de participantes con los eventos adversos. La seguridad del hígado se evaluará mediante análisis de sangre y ultrasonido. Los pacientes serán monitoreados en 2 meses (después de completar el curso de inicio), 7 meses (después de completar el curso de mantenimiento) y 13 meses (en un seguimiento de 6 meses posterior a la vacunación).