Autoloog dendritisch celvaccin voor de behandeling van patiënten met chronische HCV-infectie

Hepatitis C-virus (HCV) heeft wereldwijd naar schatting 170 miljoen mensen chronisch besmet. Mensen die besmet zijn met HCV lopen risico op het ontwikkelen van chronische leverziekten, zoals levercirrose en primair hepatocellulair carcinoom. Geschat wordt dat HCV verantwoordelijk is voor 27% van de cirrose en 25% van het hepatocellulair carcinoom wereldwijd. Therapie voor chronisch met HCV geïnfecteerde patiënten omvatte een gepegyleerd interferon-alfa en ribavirine (pegIFN/RBV) en is nog steeds de enige door de FDA goedgekeurde therapeutische combinatie. Deze therapie is echter duur, niet-specifiek, toxisch en slechts effectief bij ongeveer 50% van de HCV-genotype-1-patiënten.

Een vroege immuunrespons, vertegenwoordigd door de activering van NK-cellen, de ontwikkeling van krachtige anti-HCV CD4+ en CD8+ T-celresponsen en het verschijnen van HCV-specifieke antilichamen, wordt door de gastheer opgezet tijdens acute HCV-infectie en leidt tot klaring van het virus. Bij de overgrote meerderheid (≈85%) van geïnfecteerde personen veroorzaakt HCV echter een aanhoudende infectie. De mechanismen van HCV-persistentie blijven ongrijpbaar en houden grotendeels verband met inefficiënte klaring van het virus door het immuunsysteem van de gastheer.

Hoewel het HCV-genoom zeer variabel is met honderden serotypes en zes genotypen, zijn verschillende structurele (Core) en niet-structurele eiwitten (NS3, NS4A, NS5A, NS5B) sterk geconserveerd tussen genotypen en subtypes. Het is duidelijk dat de klaring van hepatitis C-infectie vroege en multispecifieke HLA klasse I beperkte CD8+ T-cel- en klasse II beperkte CD4+ T-celreacties op zowel structurele als niet-structurele HCV-eiwitten vereist.

DC's zijn professionele antigeenpresenterende cellen die aangeboren en adaptieve immuunresponsen met elkaar verbinden. DC's spelen een belangrijke rol bij het voorbereiden, initiëren en in stand houden van sterke T-celreacties tegen van pathogenen afgeleide antigenen. Daarom vertegenwoordigt DC-gebaseerde therapie een veelbelovende immunotherapeutische benadering in termen van hun neiging om anti-HCV-adaptieve immuunresponsen tot stand te brengen.

Deze studie is een prospectieve, niet-geblindeerde, interventionele studie om de veiligheid, haalbaarheid en klinische werkzaamheid van therapeutische vaccinatie bij HCV-genotype 1-patiënten te bepalen die gebruik maken van autologe DC's gepulseerd met recombinante HCV-antigenen (Core en NS3). Ons eerdere werk heeft aangetoond dat de kortetermijnbelasting van DC's met recombinante HCV-eiwitten Core (1-120) en NS3 (1192-1457) geen duidelijk remmend effect hebben op de rijping en functies van DC's.

In de experimentele groep zullen dertig patiënten met chronische hepatitis C (genotype 1) worden gevaccineerd via intracutane injectie van van monocyten afgeleide DC's, gegenereerd in aanwezigheid van IFN-α/GM-CSF en gepulseerd met recombinant HCV Core (1-120) en NS3 (1192-1457) eiwitten. Het vaccinatieprotocol omvat het starten (één injectie per week, nr. 4) en het volhouden (één injectie per maand, nr. 6) met daaropvolgend een follow-up van 6 maanden.

De veiligheid zal worden bepaald door de evaluatie van het aantal deelnemers met de bijwerkingen. De veiligheid van de lever zal worden beoordeeld door middel van bloedanalyse en echografie. Patiënten zullen worden gecontroleerd gedurende 2 maanden (na het voltooien van de startkuur), 7 maanden (na het voltooien van de onderhoudskuur) en 13 maanden (in een follow-up van 6 maanden na vaccinatie).