Autologiczna szczepionka z komórek dendrytycznych do leczenia pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV

Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) przewlekle zainfekował około 170 milionów ludzi na całym świecie. Osoby zakażone HCV są narażone na rozwój przewlekłych chorób wątroby, takich jak marskość wątroby i pierwotny rak wątrobowokomórkowy. Szacuje się, że HCV odpowiada za 27% przypadków marskości wątroby i 25% przypadków raka wątrobowokomórkowego na całym świecie. Terapia pacjentów przewlekle zakażonych HCV obejmowała pegylowany interferon alfa i rybawirynę (pegIFN/RBV) i nadal jest to jedyna kombinacja terapeutyczna zatwierdzona przez FDA. Jednak ta terapia jest kosztowna, niespecyficzna, toksyczna i skuteczna tylko u około 50% pacjentów z genotypem 1 HCV.

Wczesna odpowiedź immunologiczna, reprezentowana przez aktywację komórek NK, rozwój energicznych odpowiedzi limfocytów T CD4+ i CD8+ skierowanych przeciwko HCV oraz pojawienie się przeciwciał specyficznych dla HCV, jest montowana przez gospodarza podczas ostrego zakażenia HCV i prowadzi do klirensu od wirusa. Jednak u zdecydowanej większości (≈85%) zakażonych osób HCV powoduje przetrwałą infekcję. Mechanizmy przetrwania HCV pozostają nieuchwytne i są w dużej mierze związane z nieskutecznym usuwaniem wirusa przez układ odpornościowy gospodarza.

Chociaż genom HCV jest bardzo zmienny i obejmuje setki serotypów i sześć genotypów, kilka białek strukturalnych (rdzeniowych) i niestrukturalnych (NS3, NS4A, NS5A, NS5B) jest wysoce konserwatywnych wśród genotypów i podtypów. Oczywiste jest, że usunięcie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C wymaga wczesnej i wieloswoistej odpowiedzi limfocytów T CD8+ ograniczonej do HLA klasy I i limfocytów T CD4+ ograniczonej do klasy II zarówno na strukturalne, jak i niestrukturalne białka HCV.

DC to profesjonalne komórki prezentujące antygen, które łączą wrodzoną i nabytą odpowiedź immunologiczną. DC odgrywają główną rolę w pobudzaniu, inicjowaniu i podtrzymywaniu silnych odpowiedzi komórek T przeciwko antygenom pochodzącym z patogenów. Dlatego terapia oparta na DC stanowi obiecujące podejście immunoterapeutyczne pod względem ich skłonności do ustanowienia adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych przeciw HCV.

Ta próba jest prospektywnym, niezaślepionym, interwencyjnym badaniem mającym na celu określenie bezpieczeństwa, wykonalności i skuteczności klinicznej szczepienia terapeutycznego u pacjentów z genotypem 1 HCV przy użyciu autologicznych DC z pulsacją rekombinowanych antygenów HCV (Core i NS3). Nasza poprzednia praca wykazała, że ​​krótkotrwałe ładowanie DC rekombinowanymi białkami HCV Core (1-120) i NS3 (1192-1457) nie ma żadnego wyraźnego wpływu hamującego na dojrzewanie i funkcje DC.

W grupie eksperymentalnej trzydziestu pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (genotyp 1) zostanie zaszczepionych przez śródskórne wstrzyknięcie DC pochodzących z monocytów, wytworzonych w obecności IFN-α/GM-CSF i poddanych pulsacji rekombinowanym rdzeniem HCV (1-120) i NS3 (1192-1457) białka. Protokół szczepienia będzie obejmował rozpoczęcie (jedna iniekcja na tydzień, nr 4) i podtrzymanie (jedna iniekcja na miesiąc, nr 6) z następującą po niej 6-miesięczną obserwacją.

Bezpieczeństwo zostanie określone na podstawie oceny liczby uczestników, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane. Bezpieczeństwo wątroby zostanie ocenione na podstawie analizy krwi i USG. Pacjenci będą monitorowani przez 2 miesiące (po ukończeniu kursu inicjującego), 7 miesięcy (po ukończeniu kursu podtrzymującego) i 13 miesięcy (w 6-miesięcznej obserwacji po szczepieniu).