Autologt dendritiska cellvaccin för behandling av patienter med kronisk HCV-infektion

Hepatit C-virus (HCV) har kroniskt infekterat uppskattningsvis 170 miljoner människor världen över. Människor som är infekterade med HCV löper risk att utveckla kroniska leversjukdomar, såsom levercirros och primärt hepatocellulärt karcinom. Det har uppskattats att HCV står för 27 % av cirros och 25 % av hepatocellulärt karcinom över hela världen. Terapi för kroniskt HCV-infekterade patienter har involverat ett pegylerat interferon-alfa och ribavirin (pegIFN/RBV) och är fortfarande den enda FDA-godkända terapeutiska kombinationen. Emellertid är denna terapi dyr, ospecifik, toxisk och endast effektiv hos cirka 50 % av patienter med genotyp-1 HCV.

Ett tidigt immunsvar, representerat av aktiveringen av NK-celler, utvecklingen av kraftiga anti-HCV CD4+ och CD8+ T-cellssvar och uppkomsten av HCV-specifika antikroppar, monteras av värden under akut HCV-infektion och leder till clearance av viruset. Men hos de allra flesta (≈85%) av infekterade individer orsakar HCV en ihållande infektion. Mekanismerna för HCV-persistens förblir svårfångade och är till stor del relaterade till ineffektiv eliminering av viruset av värdens immunsystem.

Även om HCV-genomet är mycket varierande med hundratals serotyper och sex genotyper, är flera strukturella (Core) och icke-strukturella proteiner (NS3, NS4A, NS5A, NS5B) mycket konserverade bland genotyper och subtyper. Det är uppenbart att eliminering av hepatit C-infektion kräver tidiga och multispecifika HLA klass I-begränsade CD8+ T-celler och klass II-begränsade CD4+ T-cellsvar på både strukturella och icke-strukturella HCV-proteiner.

DCs är professionella antigenpresenterande celler som länkar medfödda och adaptiva immunsvar. DC spelar en viktig roll för att initiera, initiera och upprätthålla starka T-cellssvar mot patogenhärledda antigener. Därför representerar DC-baserad terapi ett lovande immunterapeutiskt tillvägagångssätt när det gäller deras benägenhet att etablera anti-HCV adaptiva immunsvar.

Denna studie är en prospektiv, icke-blind, interventionsstudie för att fastställa säkerhet, genomförbarhet och klinisk effekt av terapeutisk vaccination i genotyp 1 HCV-patienter som använder autologa DCs pulsade med rekombinanta HCV-antigener (Core och NS3). Vårt tidigare arbete har visat att den kortsiktiga laddningen av DCs med rekombinanta HCV-proteiner Core (1-120) och NS3 (1192-1457) inte har någon markant hämmande effekt på mognad och funktioner hos DCs.

I experimentgruppen kommer trettio patienter med kronisk hepatit C (genotyp 1) att vaccineras via intrakutan injektion av monocythärledda DCs, genererade i närvaro av IFN-α/GM-CSF och pulsade med rekombinant HCV Core (1-120) och NS3 (1192-1457) proteiner. Vaccinationsprotokollet kommer att innefatta att initiera (en injektion per vecka, nr 4) och upprätthålla (en injektion per månad, nr 6) kurser med efterföljande 6 månaders uppföljning.

Säkerheten kommer att bestämmas av utvärderingen av antalet deltagare med biverkningarna. Leversäkerheten kommer att bedömas genom blodanalys och ultraljud. Patienterna kommer att övervakas inom 2 månader (efter avslutad inledande kur), 7 månader (efter avslutad bibehållande kur) och 13 månader (i en 6 månaders uppföljning efter vaccination).