Autologer Impfstoff gegen dendritische Zellen zur Behandlung von Patienten mit chronischer HCV-Infektion

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) hat weltweit schätzungsweise 170 Millionen Menschen chronisch infiziert. Bei Menschen, die mit HCV infiziert sind, besteht das Risiko, chronische Lebererkrankungen wie Leberzirrhose und primäres hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln. Schätzungen zufolge ist HCV weltweit für 27 % der Leberzirrhose und 25 % des hepatozellulären Karzinoms verantwortlich. Die Therapie chronisch HCV-infizierter Patienten umfasste pegyliertes Interferon-alpha und Ribavirin (pegIFN/RBV) und ist immer noch die einzige von der FDA zugelassene therapeutische Kombination. Allerdings ist diese Therapie teuer, unspezifisch, toxisch und nur bei etwa 50 % der HCV-Patienten mit Genotyp 1 wirksam.

Eine frühe Immunantwort, die durch die Aktivierung von NK-Zellen, die Entwicklung heftiger Anti-HCV-CD4+- und CD8+-T-Zell-Antworten und das Auftreten von HCV-spezifischen Antikörpern repräsentiert wird, wird vom Wirt während einer akuten HCV-Infektion ausgelöst und führt zur Clearance vom Virus. Allerdings verursacht HCV bei der überwiegenden Mehrheit (≈85 %) der infizierten Personen eine anhaltende Infektion. Die Mechanismen der HCV-Persistenz sind nach wie vor unklar und hängen weitgehend mit der ineffizienten Beseitigung des Virus durch das Immunsystem des Wirts zusammen.

Obwohl das HCV-Genom mit Hunderten von Serotypen und sechs Genotypen sehr variabel ist, sind mehrere strukturelle (Kern) und nichtstrukturelle Proteine ​​(NS3, NS4A, NS5A, NS5B) unter den Genotypen und Subtypen hoch konserviert. Es ist offensichtlich, dass die Beseitigung einer Hepatitis-C-Infektion frühe und multispezifische HLA-Klasse-I-beschränkte CD8+-T-Zell- und Klasse-II-beschränkte CD4+-T-Zell-Reaktionen sowohl auf strukturelle als auch auf nichtstrukturelle HCV-Proteine ​​erfordert.

DCs sind professionelle Antigen-präsentierende Zellen, die angeborene und adaptive Immunantworten verbinden. DCs spielen eine wichtige Rolle bei der Vorbereitung, Auslösung und Aufrechterhaltung starker T-Zell-Reaktionen gegen von Krankheitserregern abgeleitete Antigene. Daher stellt die DC-basierte Therapie einen vielversprechenden immuntherapeutischen Ansatz dar, da sie dazu neigt, adaptive Immunantworten gegen HCV zu etablieren.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive, nicht verblindete, interventionelle Studie zur Bestimmung der Sicherheit, Durchführbarkeit und klinischen Wirksamkeit einer therapeutischen Impfung bei HCV-Patienten des Genotyps 1 unter Verwendung autologer DCs, die mit rekombinanten HCV-Antigenen (Core und NS3) gepulst sind. Unsere früheren Arbeiten haben gezeigt, dass die kurzfristige Beladung von DCs mit den rekombinanten HCV-Proteinen Core (1-120) und NS3 (1192-1457) keine deutliche hemmende Wirkung auf die Reifung und Funktionen von DCs hat.

In der Versuchsgruppe werden 30 Patienten mit chronischer Hepatitis C (Genotyp 1) durch intrakutane Injektion von aus Monozyten stammenden DCs geimpft, die in Gegenwart von IFN-α/GM-CSF erzeugt und mit rekombinantem HCV Core (1-120) und NS3 gepulst werden (1192-1457) Proteine. Das Impfprotokoll umfasst die Einleitung (eine Injektion pro Woche, Nr. 4) und die Aufrechterhaltung (eine Injektion pro Monat, Nr. 6) von Impfzyklen mit anschließender 6-monatiger Nachbeobachtung.

Die Sicherheit wird durch die Bewertung der Anzahl der Teilnehmer mit den unerwünschten Ereignissen bestimmt. Die Lebersicherheit wird durch Blutanalyse und Ultraschall beurteilt. Die Patienten werden 2 Monate (nach Abschluss des Anfangskurses), 7 Monate (nach Abschluss des Erhaltungskurses) und 13 Monate (6 Monate nach der Impfung) überwacht.