Исследование селинексора у людей с опухолями Вильмса и другими солидными опухолями

Критерии включения:

• Возраст:

  1. Возраст ≥ 6 лет на момент информированного согласия
  2. Возраст от ≥ 2 до < 6 лет на момент информированного согласия (см. раздел 4.3): если когорта PK 1 открыта, пациенты в этом возрастном диапазоне могут быть включены в эту когорту. Если когорта ФК 1 завершена и считается достаточной для продолжения, то такие пациенты могут быть зачислены на фазу 2.
  3. Возраст от ≥ 12 месяцев до < 2 лет на момент информированного согласия (см. Раздел 4.3):

Если когорта PK 2 открыта, пациенты в этом возрастном диапазоне могут быть зачислены в эту когорту. Если когорта ФК 2 завершена и считается достаточной для продолжения, то такие пациенты могут быть зачислены на фазу 2.

• Согласие: все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Показатели: Karnofsky ≥ 60% для пациентов старше 16 лет и Lansky ≥ 60 для пациентов ≤ 16 лет.

• Диагноз: пациенты должны быть включены в одну из следующих групп:

  1. Когорта A: Любой тип опухоли Вильмса или нефробластомы подходит для этого исследования при условии, что они соответствуют по крайней мере одному из следующих критериев: (1) второй или более рецидив, (2) рефрактерный или первый рецидив с высоким гистологическим риском (т.е. любой анапластический или бластемальный тип после неоадъювантной химиотерапии), или (3) рефрактерный или с первым рецидивом без гистологии высокого риска, но после химиотерапии, отличной от первоначальных 4 агентов, используемых в качестве текущего стандарта лечения в начальной обстановке для не - случаи высокого риска - особенно винкристин, дактиномицин, доксорубицин и иринотекан (т. е. любой пациент, у которого рецидив после первоначального режима, более интенсивного, чем EE4A, DD4A, VAD, AVD или VIVA; например, те, которые включают циклофосфамид / этопозид - такие как Схемы I, M или MVI или те, которые дополнительно включают карбоплатин, такие как схемы UH-1, UH-2 или UH-3).

  2. Когорта B: любая рабдоидная опухоль подходит для этой когорты. Это включает, но не ограничивается, родственные подтипы рабдоидных опухолей, такие как атипичные тератоидно-рабдоидные опухоли (ATRT), злокачественные рабдоидные опухоли почки (MRTK), злокачественные рабдоидные опухоли мягких тканей и печени, мелкоклеточные недифференцированные гепатобластомы (SCUH). ), мелкоклеточный рак яичника гиперкальциемического типа (SCCOHT). Пациенты должны были не реагировать по крайней мере на

     1 линия системной терапии до зачисления.

  3. Когорта C: пациенты с прогрессирующим, рецидивирующим, нерезектабельным или метастатическим MPNST подходят для этой когорты. Пациенты должны были не реагировать по крайней мере на 1 линию системной терапии до включения в исследование.
  4. Когорта D: пациенты не должны подходить для когорт A, B или C, но иметь солидную опухоль (без гематологических злокачественных новообразований, включая лимфому), для которой есть конкретные доказательства того, что селинексор может быть полезен для опухоли этого конкретного пациента.

Пациенты должны были не реагировать по крайней мере на 1 линию системной терапии до включения в исследование. Примеры доказательств приведены ниже. Все пациенты в этой когорте требуют одобрения главного исследователя исследования и должны предоставить документы, подтверждающие конкретные доказательства. я. Зависимость опухоли от XPO1: определяется либо как Darwin OncoTarget, демонстрирующий XPO1 как аберрантно активированный, либо Darwin OncoTreat, демонстрирующий контекстно-зависимую инверсию контрольной точки опухоли с Selinexor, оба из которых должны быть значимы при -log10 (значение p с поправкой Бонферрони) 5 или выше. II. Активация опухоли XPO1: определяется как обнаружение мутации усиления функции в XPO1, в частности E571K. Кроме того, обнаружение повышенной транскриптомной или протеомной экспрессии XPO1 в опухоли с помощью RNAseq или IHC, соответственно, будет считаться достаточным для лечения. III. Доклинические испытания опухолей: Определяются как испытания Селинексора на полученных от пациента клеточных линиях, органоидах или моделях ксенотрансплантатов опухоли пациента (или других родственных опухолей), проводимые в лабораторных условиях и для которых, по мнению исследователя, демонстрируется многообещающая активность. Тестирование может включать коммерческое тестирование, а также академическое лабораторное тестирование.

• Статус заболевания. Пациенты, участвующие в фазе II исследования, должны иметь измеримое заболевание, в то время как пациенты в когортах ФК могут иметь либо поддающееся оценке, либо измеримое заболевание в соответствии с пересмотренными рекомендациями по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (версия 1.1).

  а. Первичные опухоли головного мозга: пациенты с первичными опухолями головного мозга имеют право на участие и также должны иметь измеримое заболевание для фазы II (а также оцениваемое или измеримое для когорт PK), но это может быть определено как равное или превышающее удвоенную толщину среза. в двух перпендикулярных диаметрах на МРТ ИЛИ диффузное лептоменингеальное заболевание ИЛИ явные МРТ-признаки заболевания, которые могут быть не поддающимися измерению в двух перпендикулярных диаметрах ИЛИ положительная цитология ЦСЖ.

• Предварительная терапия: пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии и соответствовать минимальной продолжительности вымывания (показанной ниже) от предшествующей терапии.

  1. Противораковые препараты, не обладающие миелосупрессивным действием: ≥ 7 дней
  2. Известно, что противораковые и цитостатические средства обладают миелосупрессивным действием: ≥ 21 дня.
  3. Иммунотерапия (включая антитела, интерлейкины, интерфероны и т. д.): ≥ 21 дня
  4. Адаптивная клеточная терапия (включая модифицированные Т-клетки, вакцины и т. д.): ≥ 42 дней
  5. Инфузия аутологичных стволовых клеток (буст-терапия, без кондиционирования): ≥ 21 дня
  6. Трансплантация аутологичных стволовых клеток (с кондиционированием): ≥ 42 дней
  7. Аллогенная трансплантация костного мозга: ≥ 84 дней
  8. Фокусное внешнее лучевое облучение (например, ограниченные очаги заболевания): ≥ 14 дней
  9. Существенное внешнее лучевое излучение (например, все легкое или брюшная полость): ≥ 42 дней
  10. Радиофармацевтическая терапия (например, антитела с радиоактивной меткой или MIBG): ≥ 42 дней

• Функция печени: Адекватная функция (в течение 14 дней до C1D1), определяемая как:

  1. Общий билирубин <1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть <3 × ВГН)
  2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 × ВГН
  3. Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл

• Функция почек: адекватная функция (в течение 14 дней до C1D1), определяемая как СКФ.

  ≥ 50 мл/мин/1,73 m2 определяется любым из этих методов:

  1. Ядерный радиоизотоп
  2. Клиренс креатинина в моче за 24 часа
  3. Цистатин с сыворотки
  4. Креатинин сыворотки с использованием формулы Шварца для оценки клиренса креатинина (Schwartz et al. Дж. Педс, 106:522, 1985)

• Гематологическая функция: Адекватная функция (в течение 14 дней до C1D1), определяемая как:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3
  2. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
  3. Примечание: пациенты могут не получать переливание тромбоцитов или поддержку гемопоэтическими факторами роста, включая гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (например, филграстим) и стимуляторы тромбоцитов (например, ромиплостим) в течение как минимум 7 дней до подтверждения адекватной гематологической функции.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия: ранее получал селинексор или другой ингибитор XPO1.
• Инфекция: пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права. Пациенты, принимающие профилактические антибиотики или с контролируемой инфекцией в течение 1 недели до C1D1, приемлемы.
• Трансплантация: пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию костного мозга, потенциально имеют право на участие, если только они не проходят активное лечение от БТПХ. Пациенты, у которых ранее была трансплантация паренхиматозных органов, не имеют права.
• Соблюдение: пациенты, которые в результате серьезной медицинской, психиатрической и/или социальной ситуации(й), по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать поддерживающую терапию, мониторинг безопасности или любые другие ключевые требования исследования. протоколы не подходят.
• Беременность и кормление грудью. Беременные и кормящие женщины не будут включены в это исследование, поскольку пока нет доступной информации о токсичности для человеческого плода или тератогенной токсичности. Тесты на беременность должны быть получены у девочек в постменархальном периоде.
• Контрацепция: мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать два эффективных метода контроля над рождаемостью, включая принятый с медицинской точки зрения барьер или метод контрацепции (например, мужской или женский презерватив) на время исследования. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью.