Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование сна и здорового старения при депрессии (SHARE-D) (SHARE-D)

30 августа 2024 г. обновлено: Michael Irwin, MD

Экспериментальная модель депрессии при старении: бессонница, воспаление и механизмы воздействия

Депрессия в пожилом возрасте является серьезной проблемой общественного здравоохранения, и необходимы эффективные вмешательства для профилактики и лечения. Бессонница и воспаление являются поддающимися изменению мишенями для профилактики депрессии, и это исследование важно для использования экспериментального подхода (т. е. воспалительного воздействия) для изучения острых воспалительных и депрессивных реакций в зависимости от бессонницы, что позволит определить молекулярные мишени для фармакологических вмешательств. и улучшение лечения бессонницы для предотвращения депрессии у пожилых людей.

Проект

Обзор исследования

Подробное описание

В этом исследовании (SHARE-D) будет использоваться воспалительный вызов (например, эндотоксин) для изучения острых воспалительных и депрессивных реакций (первичный результат) у пожилых людей в зависимости от бессонницы. У пожилых людей с бессонницей наблюдается хроническое воспаление; нарушение сна также активирует воспалительную сигнализацию; хроническое воспаление провоцирует острые воспалительные реакции; хроническое воспаление, а также острая воспалительная реактивность предсказывают депрессию в течение следующего года; и, наконец, эндотоксин вызывает острое воспаление наряду с депрессивными симптомами, с предварительными данными о том, что «двойные удары» (то есть нарушение сна и воспалительная реакция) связаны с чрезмерным усилением депрессии, особенно у женщин. В этом плацебо-контролируемом, рандомизированном, двойном слепом исследовании низкой дозы эндотоксина у пожилых людей (60-80 лет; стратификация по полу) с бессонницей (n=60) по сравнению с пациентами без бессонницы (n=100) исследователи выдвигают гипотезу что пожилые люди с бессонницей будут демонстрировать повышенную воспалительную и аффективную реакцию на воспалительную реакцию по сравнению с теми, у кого нет бессонницы. Исследование направлено на: 1) изучение различий в депрессивных симптомах и показателях негативного аффективного реагирования в зависимости от бессонницы и воспалительного процесса; 2) исследовать различия в показателях реакции положительного аффекта в зависимости от бессонницы и воспалительной реакции; и 3) изучить различия в экспериментально индуцированном воспалении по отношению к депрессивным симптомам и показателям отрицательного и положительного аффекта в зависимости от бессонницы.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

160

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90095
        • Cousins Center for Psychoneuroimmunology, UCLA Neuropsychiatric Institute

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 60 лет до 80 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Да

Описание

  • Критерии включения:

    • Участники должны иметь хорошее общее состояние здоровья (по оценке во время телефонного и личного базового сеанса).
    • Участникам будет от 60 до 80 лет.
    • Половина участников (N = 80) будут иметь бессонницу, диагностированную с помощью Структурированного клинического интервью для диагностики, Диагностического статистического руководства 5 и Структурированного интервью Герцога для расстройств сна, .
    • Другая половина будет состоять из тех, у кого нет бессонницы, идентифицированных как не страдающих бессонницей по любой из этих оценок.
  • Критерии исключения: После структурированного телефонного интервью потенциальные участники со следующими условиями не будут допущены к очному базовому сеансу:

    • Наличие хронических психических или соматических заболеваний (кроме бессонницы)
    • Аллергии, аутоиммунные, печеночные или другие тяжелые хронические заболевания в анамнезе,
    • Текущее и регулярное использование рецептурных препаратов, таких как стероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, аспирин, иммуномодулирующие препараты, опиоидные анальгетики, статины, антигипертензивные препараты, антиаритмические препараты и антидепрессанты (отсутствие за последние 6 месяцев); и работа в ночную смену или смену часовых поясов (> 3 часов) в течение предыдущих 6 недель, или предыдущая история обморока во время забора крови.
    • Наличие сопутствующих заболеваний, не ограничиваясь, но включая сердечно-сосудистые (например, острое коронарное событие, инсульт) и неврологические заболевания (например, болезнь Паркинсона), а также болевые расстройства;
    • Наличие сопутствующих воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или другие аутоиммунные заболевания;
    • Наличие неконтролируемого медицинского состояния, которое, по мнению исследователей, мешает проведению предлагаемых процедур исследования или подвергает участника исследования неоправданному риску;
    • Наличие хронической инфекции, которая может повышать уровень провоспалительных цитокинов;
    • Наличие острого инфекционного заболевания за две недели до экспериментального сеанса.
    • Текущие психические расстройства по оси I, определенные в Исследовательской версии структурированного клинического интервью, включая текущее большое депрессивное расстройство и зависимость от психоактивных веществ (депрессия в анамнезе не является критерием исключения, который будет учитываться для заранее запланированного анализа чувствительности и будет использоваться в качестве переменной предварительной классификации при создании двух групп и в графике рандомизации);
    • В анамнезе суицидальная попытка или госпитализация в психиатрическую больницу. Нарушения сна:
    • Текущая история апноэ сна или ночной миоклонус;
    • Расстройство фазового сдвига, которое будет выявлено с помощью структурированного клинического интервью и структурированного интервью Дьюка для расстройств сна; Использование лекарств и психоактивных веществ:
    • Текущее и / или прошлое регулярное использование гормоносодержащих препаратов, включая стероиды;
    • Текущее и/или прошлое регулярное использование нестероидных противовоспалительных препаратов;
    • Текущее и / или прошлое регулярное использование иммуномодулирующих препаратов, нацеленных на специфические иммунные реакции, таких как антагонисты цитокинов;
    • Текущее и / или прошлое регулярное использование анальгетиков, таких как опиоиды;
    • Текущее и / или прошлое регулярное использование сердечно-сосудистых препаратов, включая антигипертензивные, антиаритмические, антиангинальные и антикоагулянтные препараты;
    • Использование антидепрессантов или других психотропных препаратов; (16) текущее курение или чрезмерное употребление кофеина (> 600 мг / день) из-за известного влияния на уровни провоспалительных цитокинов;
    • Доказательства употребления рекреационных наркотиков из анализа мочи. Факторы здоровья:
    • Индекс массы тела > 35 из-за влияния ожирения на активность провоспалительных цитокинов, а также на риск нарушения дыхания во сне;
    • Любые клинически значимые отклонения при скрининговых лабораторных тестах
    • Клинически значимые отклонения на электрокардиограмме

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Другой
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Тройной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Плацебо Компаратор: Плацебо
Плацебо
Экспериментальный: Эндотоксин
Эндотоксин 0,8 нг/кг массы тела
Эндотоксин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Подшкала депрессивного настроения профиля состояний настроения (POMS)
Временное ограничение: 12 часов
Подшкала депрессивного настроения POMS представляет собой самооценку и оценку депрессивного настроения наблюдателем, в которой тяжесть депрессивного настроения оценивается с использованием визуальной аналоговой шкалы от 1 до 5 (5 - самая тяжелая). Каждая временная точка оценивается, и анализ исследует временной профиль изменения с оценкой каждый час.
12 часов
Депрессивное настроение и симптомы депрессии по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS)
Временное ограничение: 8 часов
Депрессивное настроение и тяжесть депрессивных симптомов по самооценке с использованием рейтинговой шкалы депрессии Монтгомери Асберга с диапазоном от 0 до 54, где более высокий балл указывает на более тяжелые симптомы депрессии. Каждая временная точка оценивается, и анализ исследует временной профиль изменения с оценкой каждые 2 часа.
8 часов

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Шкала оценки депрессии Гамильтона
Временное ограничение: 8 часов
Шкала оценки депрессии Гамильтона относится к наиболее широко используемым шкалам депрессии и адаптирована для оценки острых изменений депрессивных симптомов. Обученный интервьюер, слепой к условиям эксперимента, оценивает такие пункты, как депрессивное настроение, чувство вины, потеря интереса, заторможенность/ажитация, тревога и соматические симптомы, используя пункты шкалы оценки депрессии Гамильтона. Будет использоваться версия с 17 элементами.
8 часов
Задача распознавания эмоций по лицу
Временное ограничение: около 2 часов
Это компьютерный тест, который включает в себя цветные фотографии выражения лица вызванных или ощущаемых эмоций: счастья, грусти, гнева, страха, отвращения, а также безэмоциональных или нейтральных. Участники оценивают эмоциональную валентность по шкале от 0 до 8 для каждого выражения.
около 2 часов
Задание на интенсивность эмоций
Временное ограничение: около 2 часов
Это компьютерный тест, используемый вместе с распознаванием эмоций по лицу для проверки субъективных оценок воспринимаемой интенсивности в ответ на эмоции, выраженные на лице.
около 2 часов
Вероятностная задача вознаграждения
Временное ограничение: около 2 часов
Это вероятностная задача с вознаграждением, которая выполняется с использованием компьютеризированной задачи обучения с вознаграждением, основанной на теории обнаружения сигналов, которая дает объективное измерение способности участника модулировать поведение в зависимости от вознаграждения. Переменная, которая будет оцениваться, называется предвзятостью ответа (RB), которая отражает предпочтение участников в отношении стимула в сочетании с более частыми вознаграждениями.
около 2 часов
Затраты усилий на вознаграждение
Временное ограничение: около 2 часов
Подобно задаче обучения с вознаграждением, это компьютерная задача с вознаграждением для оценки обработки вознаграждения в контексте денежного вознаграждения.
около 2 часов
Задача социальной награды
Временное ограничение: около 2 часов
Это позволит оценить другой компонент вознаграждения по субъективным отчетам и чувствительности задачи к общему социальному вознаграждению.
около 2 часов
Шкала удовольствия Снейта-Гамильтона
Временное ограничение: 8 часов
Шкала удовольствия Снейта-Гамильтона (SHAPS) представляет собой анкету для самостоятельного заполнения с 14 пунктами, оценивающими четыре области реакции на удовольствие/гедонистический опыт: интерес/развлечения, социальное взаимодействие, сенсорный опыт и еда/питье, где каждый пункт оценивается от 1 до 4.
8 часов
Временной опыт шкалы удовольствия
Временное ограничение: 8 часов
Эта шкала самоотчета оценивает интерес к 10 различным видам деятельности, насколько человек заинтересован в выполнении этой деятельности прямо сейчас.
8 часов

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Физические симптомы
Временное ограничение: 12 часов
Физические симптомы «болезни», которые были связаны с введением эндотоксина, оцениваются во время экспериментального протокола; эти симптомы болезни включают самооценку тяжести мышечной боли, озноба, тошноты, дыхания, затруднений и усталости.
12 часов
Системный маркер воспаления по интерлейкину-6
Временное ограничение: 12 часов
Системное воспаление, измеряемое уровнями циркулирующего интерлейкина-6 в плазме в пг/мл. Каждая временная точка анализируется, и анализ исследует временной профиль изменения с оценкой каждый час.
12 часов
Геномный маркер воспаления
Временное ограничение: около 2 часов
Транскрипционный профиль воспаления, измеренный с помощью консервативной трансляционной реакции на неблагоприятные условия в циркулирующих мононуклеарных клетках периферической крови
около 2 часов
Чувство социальной изоляции
Временное ограничение: 12 часов
Используя шкалу чувства социальной разобщенности, участники оценили степень, в которой они испытывали «следующие чувства прямо сейчас» по 5-балльной шкале Лайкерта (от 1 — совсем нет до 5 — очень сильно): (1) «Мне хочется находиться среди других людей», (2) «Мне хочется быть одному», (3) «Я чувствую себя чрезмерно чувствительным в присутствии других (например, мои чувства легко обидеть)» (4) « Я чувствую связь с другими» и (5) «Я чувствую себя оторванным от других». Пункты 1 и 4 были закодированы в обратном порядке, и баллы усреднялись в каждый момент времени, чтобы создать меру социальной разобщенности, о которой сообщают сами участники. Каждая временная точка оценивается, и анализ исследует временной профиль изменения с оценкой каждый час.
12 часов
Шкала одиночества Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе
Временное ограничение: 6 часов
Шкала одиночества Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе представляет собой шкалу из 10 пунктов, предназначенную для измерения субъективного чувства одиночества, а также чувства социальной изоляции. Участники оценивают каждый пункт как O («Я часто так себя чувствую»), S («Я иногда так себя чувствую»), R («Я редко так себя чувствую»), N («Я никогда так себя не чувствую»).
6 часов
Социальный статус
Временное ограничение: 6 часов
Шкала субъективного социального статуса Макартура (т. е. социальная лестница) будет использоваться для оценки воспринимаемого социального статуса.
6 часов
Воспринимаемая социальная поддержка
Временное ограничение: 6 часов
Шкала анкеты социальной поддержки будет использоваться для оценки воспринимаемой социальной поддержки.
6 часов
Социальная привязанность
Временное ограничение: 6 часов
Вопросы о стиле привязанности будут использоваться для оценки чувства социальной привязанности. Эта шкала содержит 18 пунктов, которые оценивают, как вы себя чувствуете в отношениях, а не только в том, что происходит в текущих отношениях.
6 часов
Чувствительность к социальному неприятию
Временное ограничение: 6 часов
Чувствительность к социальному отвержению исследуется с помощью шкалы страха негативной оценки и шкалы чувствительности к отвержению Мехрабяна.
6 часов
Задача социального исключения Cyberball
Временное ограничение: 2 часа
Задача социального исключения Cyberball — это виртуальная игра с бросанием мяча, в которой участник играет с двумя другими игроками (виртуальными) на компьютере. Внезапно остальные исключают участника, только перекидываясь друг с другом. После выполнения задания степень воспринимаемого остракизма оценивалась по 20-балльной шкале остракизма или социальной изоляции.
2 часа
Психиатрические симптомы
Временное ограничение: 6 часов
Краткий перечень симптомов будет использоваться для оценки широкого спектра психических симптомов.
6 часов
Когнитивная обработка
Временное ограничение: 5,5 часов
Все больше данных указывает на то, что воспалительная проблема резко изменяет показатели когнитивных функций, включая пространственное обучение и память. Мы используем виртуальную задачу «Водный лабиринт Морриса» (ССЫЛКА: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19121374/) для оценки компьютеризированного пространственного обучения и памяти, за которой следует задача реконструкции комнаты (ССЫЛКА: https://pubmed .ncbi.nlm.nih.gov/10779831/), чтобы оценить возможности когнитивного картирования в реальных условиях.
5,5 часов
Депрессивные симптомы
Временное ограничение: 12 месяцев
Депрессивные симптомы будут оцениваться на исходном уровне, через 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев с использованием Опросника здоровья пациента - пункт 9 (PHQ-9). Это основной результат лонгитюдного компонента SHARE-P.
12 месяцев
Тепловой болевой порог
Временное ограничение: 5,5 часов
Первый тепловой раздражитель, о котором участники сообщают как о болезненном (усреднено по двум испытаниям). Более низкие значения указывают на повышенную болевую чувствительность. Это вторичная переменная результата для дополнительного исследования SHARE-P.
5,5 часов
Аффективное расстройство
Временное ограничение: 12 месяцев
o Аффективное расстройство оценивают ежедневно в течение 2-недельного периода, предлагая участникам оценить степень, в которой они испытывают три положительные (счастливые, спокойные, приятные) и три отрицательные эмоции (грусть, тревога, раздражение) по шкале 0 (совсем нет). до 100 (чрезвычайно) шкалы. Ежедневные положительные и отрицательные эмоции рассчитываются путем усреднения трех слов с положительными и отрицательными эмоциями соответственно. Участники выполняют эти измерения на исходном уровне, через 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев. Это вторичный результат для SHARE-P.
12 месяцев
Непрерывность сна
Временное ограничение: 12 месяцев
Электронные дневники сна будут вестись ежедневно в течение двух недель на исходном уровне, в 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев. Дневники сна будут использоваться для оценки продолжительности сна, включая (1) латентный период до начала сна, (2) частоту ночных пробуждений, (3) пробуждение после начала сна, (4) общее время сна и (5) эффективность сна ( общее время сна/время в постели). Они считаются вторичными результатами для SHARE-P.
12 месяцев
Общее время сна
Временное ограничение: 12 месяцев
Участники получат ActiGraph (трехосевой акселерометр на запястье) для ношения в течение 2 недель на исходном уровне, 3 мес., 6 мес., 9 мес. и 12 мес. для измерения общего времени сна (вторичный результат для SHARE-P).
12 месяцев
Болевой порог. Жевательная мышца и середина четырехглавой мышцы
Временное ограничение: 5,5 часов
  • Порог боли при надавливании — это первый механический раздражитель, который участник сам считает болезненным, так что более низкие значения указывают на большую болевую чувствительность. Порог боли при надавливании представляет собой среднее значение двух показаний и будет сообщаться отдельно для жевательной мышцы и средней части четырехглавой мышцы. Это третичные результаты для SHARE-P.
5,5 часов
Механическое временное суммирование
Временное ограничение: 5.5. часы
Временное суммирование отражает эндогенную способность усиливать боль и будет оцениваться путем расчета коэффициента завершения в качестве основного результата для SHARE-Pain (или SHARE-P). Более высокие значения указывают на большее облегчение боли. Использовали несколько булавочных зондов (№ 3, № 5, № 6 и № 7). Коэффициент завершения будет рассчитываться и оцениваться по z для каждого зонда. Коэффициенты завершения с z-оценкой затем будут усреднены по зондам для создания агрегированного временного индекса суммирования. Показатели изменений также будут использоваться для расчета временного суммирования путем вычитания пиковой оценки боли во время 10 последовательных уколов из оценки боли во время одного укола. Показатели изменений также будут оцениваться по z-значению и усредняться по зондам. Коэффициент завершения будет первичным результатом, тогда как метрика оценки изменений будет вторичным результатом для SHARE-P.
5.5. часы
Условная модуляция боли
Временное ограничение: 5,5 часов
Модуляция условной боли оценивает степень, в которой один вредный раздражитель уменьшает боль, вызванную вторым вредным раздражителем, и является мерой эндогенной способности подавлять боль. Он рассчитывается путем измерения процентного изменения порога боли при надавливании во время холодовой прессорной задачи по сравнению с порогом боли при надавливании, оцененным непосредственно перед погружением в холодную воду. Большие значения указывают на лучшую способность ингибировать боль. Эта переменная является основным результатом для SHARE-P. Необработанные оценки различий также будут представлены как вторичный результат.
5,5 часов
Аффективная модуляция боли
Временное ограничение: 5,5
Аффективная модуляция боли относится к способности отрицательных эмоций усиливать боль, в то время как положительные эмоции уменьшают боль. Участников попросят оценить свою боль по шкале от 0 (отсутствие ощущений) до 100 (невыносимая) для двух тепловых раздражителей (46 ° C и 48 ° C), представленных в случайном порядке для каждого состояния. по трем условиям (отрицательное, положительное, нейтральное). Модуляция аффективной боли является основным результатом SHARE-
5,5
Болевой порог при надавливании на трапециевидную мышцу
Временное ограничение: 5,5 часов
Порог боли при надавливании — это давление, которое сначала вызывает боль, так что более низкие значения указывают на большую болевую чувствительность. Порог болевой чувствительности при надавливании оценивали в трех местах: трапециевидная мышца, жевательная мышца и среднее место прикрепления четырехглавой мышцы. На каждом участке было выполнено четыре испытания (два на левой стороне и два на правой стороне). Все пороговые значения будут оцениваться по z-оценке на каждом сайте и усредняться по сайтам для создания оценки индекса. Порог болевой чувствительности при надавливании является вторичным результатом для SHARE-P.
5,5 часов
Терпимость к тепловой боли
Временное ограничение: 5,5 часов
Тепловой раздражитель, при котором участник определяет боль как невыносимую (усреднено по двум испытаниям). Более низкие значения представляют большую чувствительность к боли. Это вторичная переменная результата для дополнительного исследования SHARE-P.
5,5 часов
Терпимость к холодной боли
Временное ограничение: 5,5
Терпимость к холодной боли измеряется как время, которое требуется участнику, чтобы вынуть руку из ванны с холодной водой (2 ° C), так что более короткая продолжительность отражает большую чувствительность к боли. (Вторичный результат для SHARE-P).
5,5
Интенсивность боли
Временное ограничение: 12 месяцев
Оценки интенсивности боли будут оцениваться ежедневно с использованием визуальной аналоговой шкалы и усредняться за двухнедельный период для определения индекса интенсивности боли. Эти рейтинги будут составляться на исходном уровне, через 3 мес, 6 мес, 9 мес и 12 мес и считаются первичным результатом продольного компонента SHARE-P.
12 месяцев
Шкала градуированной хронической боли
Временное ограничение: 12 месяцев
Интенсивность боли и инвалидность, связанную с болью, оценивают на исходном уровне, через 3 мес, 6 мес, 9 мес и 12 мес с использованием шкалы градуированной хронической боли (3-месячная версия). Это вторичный результат исследования SHARE-P.
12 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

23 августа 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

30 апреля 2024 г.

Завершение исследования (Действительный)

30 апреля 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

11 августа 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

20 августа 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

22 августа 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

5 сентября 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

30 августа 2024 г.

Последняя проверка

1 августа 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Другие идентификационные номера исследования

  • 16-000583

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Сроки обмена IPD

Через год после окончания учебы

Критерии совместного доступа к IPD

Свяжитесь с PI, чтобы получить разрешение на публикацию данных

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП
  • МКФ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Плацебо

Подписаться