Эмпаглифлозин по сравнению с плацебо на частоту аритмических событий у пациентов с сердечной недостаточностью (ERA-HF)

Предпосылки и обоснование: Эмпаглифлозин представляет собой пероральный ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT-2), который способствует усиленному выведению глюкозы с мочой, тем самым снижая концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Исследование EMPA-REG OUTCOME продемонстрировало значительное снижение как частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, так и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Потенциальный механизм, лежащий в основе плейотропного действия и объясняющий заметное раннее снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, может быть связан с влиянием эмпаглифлозина на аритмические события.

Было предложено множество потенциальных механизмов для опосредования положительного сердечно-сосудистого эффекта эмпаглифлозина (изменение метаболизма кардиомиоцитов, антиаритмический эффект, улучшение гликемического контроля, положительное влияние на сократительную способность миокарда).

Желудочковые аритмии и связанная с ними внезапная сердечная смерть (ВСС) являются ведущей причиной смертности у пациентов с сердечной недостаточностью. Риск возникновения ВСС у пациентов с сердечной недостаточностью тесно связан с этиологией (ишемическая или неишемическая) и ФВ левого желудочка. Внедрение дефибрилляционной терапии для первичной профилактики внезапной сердечной смерти у пациентов с СН произвело революцию в этой области за последние два десятилетия. Тем не менее, желудочковые аритмии остаются основной причиной смертности у пациентов с СН, учитывая ограниченные возможности стратификации риска и ужасный прогноз, связанный с желудочковыми аритмиями, леченными дефибрилляционной терапией. Бремя преждевременных желудочковых комплексов (ЖЭС) показано как независимый фактор риска желудочковой тахиаритмии и ВСС у здоровых пациентов, пациентов с ишемической болезнью сердца и пациентов с сердечной недостаточностью (с ресинхронизацией и/или дефибрилляторной терапией и без нее). Антиаритмические препараты (ААД) эффективны для подавления возникновения ЖЭ, но для некоторых препаратов профиль побочных эффектов и кардиотоксичность могут парадоксальным образом увеличить частоту внезапной сердечной смерти, как показало замечательное исследование CAST. Как бы то ни было, предполагается, что легко подавляемая нагрузка ЖЭ (без связанного с ней неблагоприятного профиля ААД) коррелирует со снижением вероятности ВСС. Кроме того, было показано, что растущая область аблации ЖЭ оказывает благотворное влияние на сердечную функцию и риск желудочковой аритмии. Таким образом, подавление ЖЭ, когда-то игнорировавшаяся стратегия, теперь считается многообещающей стратегией для оценки влияния терапевтических стратегий на риск ВСС.

Было показано, что лечение эмпаглифлозином у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском обладает относительно быстрой мощной способностью снижать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Среди предполагаемых механизмов, опосредующих этот эффект эмпаглифлозина, антиаритмический эффект (ААЭ) обладает наибольшим потенциалом для быстрого клинического положительного влияния на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как другие механизмы, как известно, имеют отставание в своем клиническом эффекте на основании данных исследований. предыдущие исследования. Исходя из этого предположения, основной гипотезой исследования является то, что влияние эмпаглифлозина на частоту смерти от сердечно-сосудистых заболеваний может быть опосредовано прямым влиянием на риск аритмических событий (через прямое или косвенное влияние на миокард). Настоящее исследование направлено на оценку влияния эмпаглифлозина на аритмии у больных сахарным диабетом с СН со сниженной ФВ и относительно высокой аритмической нагрузкой.

Цели исследования Целью настоящего исследования является демонстрация влияния эмпаглифлозина по сравнению с плацебо на частоту желудочковых аритмий у больных сахарным диабетом 2 типа с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и аритмическим профилем высокого риска.

Первичная конечная точка:

Первичной конечной точкой является бремя преждевременных желудочковых комплексов, определяемое как процент ЖЭС от всех сокращений в заранее заданный период, зафиксированный на имплантируемом кардиовертер-дефибрилляторе (ICD) или устройстве CRTD/P.

Вторичная конечная точка:

1. Количество эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии (НУЖТ).
2. Составная кумулятивная конечная точка нагрузки желудочковыми аритмиями (количество: устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, антитахикардическая стимуляция (АТС) или выполнение эпизодов шоковой терапии.
3. Изменение уровня NT-Pro Brain Natriuretic peptide (BNP) в крови от исходного уровня до конца любого из периодов лечения.
4. Изменение конечного диастолического диаметра левого желудочка на эхокардиографии от исходного уровня до конца любого из периодов лечения.
5. Изменение фракции выброса левого желудочка (ФВ) на эхокардиографии от исходного уровня до конца любого из периодов лечения.
6. Конечные точки безопасности (как подробно описано ниже).

Дизайн исследования:

Настоящее исследование представляет собой рандомизированное, проспективное, контролируемое, двойное слепое, перекрестное, попарное, добавление к стандартной терапии, управляемое событием исследование, в котором эмпаглифлозин сравнивается с плацебо в отношении бремени желудочковой аритмии в блокированной рандомизации, стратифицированной по ишемической и неишемической кардиомиопатии. и содержание ПВХ при скрининге < или > до 4%. Потенциальные субъекты исследования подпишут информированное согласие до прохождения любой процедуры, связанной с исследованием. Количество пациентов, подлежащих регистрации, составляет 128 человек.

Это исследование включает 4 периода для каждого субъекта исследования: период скрининга 8 недель, первый период лечения 8 недель, период вымывания 4 недели и второй период лечения 8 недель. Ожидаемая продолжительность предметного участия 6-7 месяцев.

Продолжительность обучения:

Продолжительность периода лечения составляет около 6 месяцев. Этот промежуток времени необходим для завершения терапии и определения профиля безопасности комбинации препаратов и частоты ответа.

Расчетная продолжительность накопления: 12 месяцев. Предполагаемая общая продолжительность испытаний: 18 месяцев (для каждого центра).