Empagliflozina Versus Placebo na Taxa de Eventos Arrítmicos em Pacientes com Insuficiência Cardíaca (ERA-HF)

Antecedentes e justificativa: A empagliflozina é um inibidor disponível por via oral do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2), que promove a excreção aumentada de glicose na urina, diminuindo assim as concentrações de glicose no sangue em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). O estudo EMPA-REG OUTCOME demonstrou uma redução significativa tanto na hospitalização por insuficiência cardíaca quanto na morte cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2 com alto risco de eventos cardiovasculares. Um mecanismo potencial subjacente ao pleiotrópico e que explica a notável redução precoce da mortalidade cardiovascular pode estar relacionado ao efeito da empagliflozina nos eventos arrítmicos.

Vários mecanismos potenciais têm sido sugeridos para mediar o efeito cardiovascular positivo da empagliflozina (alteração do metabolismo dos cardiomiócitos, efeito antiarrítmico, melhora do controle glicêmico, efeito positivo na contratilidade miocárdica).

As arritmias ventriculares e a morte súbita cardíaca associada (MSC) são a principal causa de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca. O risco de ocorrência de MSC em pacientes com insuficiência cardíaca está intimamente relacionado à etiologia (isquêmica versus não isquêmica) e à FE do ventrículo esquerdo. A introdução da terapia de desfibrilação para prevenção primária de MSC em pacientes com IC revolucionou o campo durante as últimas 2 décadas. No entanto, as arritmias ventriculares continuam a ser uma das principais causas de mortalidade em pacientes com IC, dada a capacidade limitada de estratificação de risco e o péssimo prognóstico associado às arritmias ventriculares tratadas com terapia de desfibrilação. A carga de Complexos ventriculares prematuros (PVCs) tem se mostrado um fator de risco independente para taquiarritmia ventricular e MSC para pacientes saudáveis, isquêmicos e com insuficiência cardíaca (com e sem terapia de ressincronização e/ou desfibrilador). Drogas antiarrítmicas (AAD) são eficientes em suprimir a ocorrência de CVPs, mas para certas drogas, o perfil associado a eventos adversos e cardiotoxicidade pode paradoxalmente aumentar a taxa de morte súbita cardíaca conforme demonstrado pelo notável estudo CAST. Seja como for, a carga de PVC facilmente suprimida (sem o perfil adverso associado de AADs) foi sugerida como correlacionada com a redução da probabilidade de MSC. Além disso, o crescente campo da ablação de PVC demonstrou ter efeito benéfico na função cardíaca e no risco de arritmia ventricular. Em resumo, a supressão de PVC, uma estratégia outrora negligenciada, é agora considerada uma estratégia promissora para avaliar o efeito de estratégias terapêuticas no risco de MSC.

O tratamento com empagliflozina em pacientes de alto risco cardiovascular demonstrou ter uma capacidade relativamente rápida e poderosa de reduzir a mortalidade cardiovascular. Entre os mecanismos sugeridos para mediar esse efeito da empagliflozina, o efeito antiarrítmico (EAA) tem o maior potencial de se traduzir em um rápido efeito clínico benéfico na mortalidade cardiovascular, enquanto outros mecanismos são conhecidos por terem um atraso em seu efeito clínico com base em dados de Estudos anteriores. Com base nesta suposição, a hipótese motriz do estudo é que o efeito da empagliflozina na taxa de morte cardiovascular pode ser mediado por um efeito direto no risco de eventos arrítmicos (através de um efeito direto ou indireto no miocárdio). O presente estudo tem como objetivo avaliar o efeito da empagliflozina nas arritmias em pacientes diabéticos com IC com fração de ejeção reduzida e carga arrítmica relativamente alta.

Objetivos do estudo O objetivo do presente estudo é demonstrar o efeito da empagliflozina comparada ao placebo na taxa de eventos ventriculares arrítmicos em pacientes com diabetes tipo 2 com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e perfil arrítmico de alto risco.

Ponto final primário:

O endpoint primário é a carga de complexos ventriculares prematuros, definida como a porcentagem de PVCs de todos os batimentos em um período pré-especificado capturados no cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) ou dispositivo CRTD/P.

Ponto final secundário:

1. O número de episódios de taquicardia ventricular não sustentada (NSVT).
2. Um endpoint cumulativo composto de carga de arritmia ventricular (número de: taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, estimulação antitaquicardia (ATP) ou administração de episódios de terapia de choque.
3. A alteração no nível sanguíneo do peptídeo natriurético cerebral NT-Pro (BNP) desde a linha de base até o final de qualquer um dos períodos de tratamento.
4. A alteração no diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo na ecocardiografia desde a linha de base até o final de qualquer um dos períodos de tratamento.
5. A alteração na fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo na ecocardiografia desde o início até o final de qualquer um dos períodos de tratamento.
6. Pontos finais de segurança (conforme detalhado abaixo).

Design de estudo:

O presente estudo é um estudo randomizado, prospectivo, controlado, duplo-cego, cruzado, pareado, adicionado à terapia padrão, estudo orientado a eventos, comparando empagliflozina versus placebo na carga de arritmia ventricular em uma randomização bloqueada estratificada por cardiomiopatia isquêmica versus não isquêmica e carga de PVC na triagem de < ou > a 4%. Os participantes do estudo em potencial assinarão um consentimento informado antes de passar por qualquer procedimento relacionado ao estudo. O número de pacientes a serem inscritos é 128.

Este estudo abrange 4 períodos para cada sujeito do estudo: período de triagem de 8 semanas, primeiro período de tratamento de 8 semanas, período de eliminação de 4 semanas e um segundo período de tratamento de 8 semanas. A duração esperada da participação do sujeito é de 6 a 7 meses.

Duração do estudo:

A duração do período de tratamento é de aproximadamente 6 meses. Este intervalo de tempo é necessário para completar a terapia e determinar o perfil de segurança da combinação de drogas e a taxa de resposta.

Duração estimada do acúmulo: 12 meses. Duração total estimada do estudo: 18 meses (para cada centro).