Empagliflozin versus Placebo zur Rate arrhythmischer Ereignisse bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ERA-HF)

Hintergrund und Begründung: Empagliflozin ist ein oral verfügbarer Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2), der eine verstärkte Glukoseausscheidung im Urin fördert und dadurch die Blutzuckerkonzentration bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) senkt. Die EMPA-REG OUTCOME-Studie zeigte eine signifikante Reduzierung sowohl der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz als auch der kardiovaskulären Todesfälle bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Ein möglicher Mechanismus, der dem Pleiotropismus zugrunde liegt und der die bemerkenswerte frühe Reduktion der kardiovaskulären Mortalität erklärt, könnte mit der Wirkung von Empagliflozin auf arrhythmische Ereignisse zusammenhängen.

Mehrere potenzielle Mechanismen wurden vorgeschlagen, um die positive kardiovaskuläre Wirkung von Empagliflozin zu vermitteln (veränderter Kardiomyozytenstoffwechsel, antiarrhythmische Wirkung, verbesserte glykämische Kontrolle, positive Wirkung auf die myokardiale Kontraktilität).

Ventrikuläre Arrhythmien und der damit verbundene plötzliche Herztod (SCD) sind die häufigste Todesursache bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Das Risiko für das Auftreten von SCD bei Patienten mit Herzinsuffizienz hängt eng mit der Ätiologie (ischämisch versus nicht-ischämisch) und der linksventrikulären EF zusammen. Die Einführung der Defibrillationstherapie zur Primärprävention von SCD bei Herzinsuffizienz-Patienten hat das Gebiet in den letzten 2 Jahrzehnten revolutioniert. Nichtsdestotrotz bleiben ventrikuläre Arrhythmien eine Haupttodesursache für Herzinsuffizienz-Patienten angesichts der begrenzten Möglichkeit zur Risikostratifizierung und der düsteren Prognose im Zusammenhang mit ventrikulären Arrhythmien, die durch Defibrillationstherapie behandelt werden. Die Belastung durch vorzeitige ventrikuläre Komplexe (PVCs) hat sich als unabhängiger Risikofaktor für ventrikuläre Tachyarrhythmie und SCD bei gesunden Patienten mit Ischämie und Herzinsuffizienz (mit und ohne Resynchronisation und/oder Defibrillatortherapie) erwiesen. Antiarrhythmika (AAD) sind wirksam bei der Unterdrückung des Auftretens von PVCs, aber bei bestimmten Arzneimitteln kann das mit dem Profil der Nebenwirkungen und der Kardiotoxizität verbundene die Rate des plötzlichen Herztodes paradoxerweise erhöhen, wie aus der bemerkenswerten CAST-Studie hervorgeht. Wie dem auch sei, es wurde vermutet, dass eine leicht zu unterdrückende PVC-Belastung (ohne das damit verbundene negative Profil von AADs) mit einer Verringerung der Wahrscheinlichkeit für SCD korreliert. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass das wachsende Feld der PVC-Ablation positive Auswirkungen auf die Herzfunktion und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien hat. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die PVC-Unterdrückung, eine einst vernachlässigte Strategie, heute als vielversprechende Strategie zur Bewertung der Wirkung therapeutischer Strategien auf das Risiko für SCD gilt.

Es hat sich gezeigt, dass die Empagliflozin-Behandlung bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko eine relativ rasche und starke Fähigkeit zur Verringerung der kardiovaskulären Mortalität aufweist. Unter den vorgeschlagenen Mechanismen, die diese Wirkung von Empagliflozin vermitteln, hat die antiarrhythmische Wirkung (AAE) das höchste Potenzial, sich in eine schnelle klinische vorteilhafte Wirkung auf die kardiovaskuläre Mortalität zu übertragen, während andere Mechanismen bekanntermaßen eine Verzögerung in ihrer klinischen Wirkung haben, basierend auf Daten von vorherige Studien. Ausgehend von dieser Annahme lautet die studientreibende Hypothese, dass die Wirkung von Empagliflozin auf die kardiovaskuläre Todesrate durch eine direkte Wirkung auf das Risiko für Arrhythmieereignisse (über eine direkte oder indirekte Wirkung auf das Myokard) vermittelt werden könnte. Die aktuelle Studie zielt darauf ab, die Wirkung von Empagliflozin auf Arrhythmien bei diabetischen Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter EF und relativ hoher arrhythmischer Belastung zu beurteilen.

Studienziele Ziel der aktuellen Studie ist es, die Wirkung von Empagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die Häufigkeit ventrikulärer Arrhythmien bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und Hochrisiko-Arrhythmieprofil aufzuzeigen.

Primärer Endpunkt:

Der primäre Endpunkt ist die Belastung durch vorzeitige ventrikuläre Komplexe, definiert als VES-Prozentsatz aller Schläge in einem vorab festgelegten Zeitraum, erfasst auf einem implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) oder CRTD/P-Gerät.

Sekundärer Endpunkt:

1. Die Anzahl nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardie (NSVT)-Episoden.
2. Ein zusammengesetzter kumulativer Endpunkt aus ventrikulärer Arrhythmiebelastung (Anzahl von: anhaltender ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern, antitachykarder Stimulation (ATP) oder Abgabe von Schocktherapie-Episoden.
3. Die Veränderung des Blutspiegels von NT-Pro Brain Natriuretic Peptide (BNP) vom Ausgangswert bis zum Ende einer der Behandlungsperioden.
4. Die Veränderung des linksventrikulären enddiastolischen Durchmessers in der Echokardiographie vom Ausgangswert bis zum Ende einer der Behandlungsperioden.
5. Die Veränderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (EF) in der Echokardiographie vom Ausgangswert bis zum Ende einer der Behandlungsperioden.
6. Sicherheitsendpunkte (wie unten detailliert beschrieben).

Studiendesign:

Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine randomisierte, prospektive, kontrollierte, doppelblinde, ereignisgesteuerte Crossover-, paarweise Add-on-Standardtherapie-Studie zum Vergleich von Empagliflozin und Placebo hinsichtlich der Belastung durch ventrikuläre Arrhythmien in einer blockierten Randomisierung, stratifiziert nach ischämischer versus nicht-ischämischer Kardiomyopathie und PVC-Belastung beim Sieben von < oder > bis 4 %. Potenzielle Studienteilnehmer müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, bevor sie sich einem studienbezogenen Verfahren unterziehen. Die Anzahl der einzuschreibenden Patienten beträgt 128.

Diese Studie umfasst 4 Zeiträume für jedes Studiensubjekt: Screening-Zeitraum von 8 Wochen, erster Behandlungszeitraum von 8 Wochen, Auswaschzeitraum von 4 Wochen und ein zweiter Behandlungszeitraum von 8 Wochen. Die erwartete Dauer der Teilnahme am Fach beträgt 6-7 Monate.

Studiendauer:

Die Behandlungsdauer beträgt ca. 6 Monate. Diese Zeitspanne wird benötigt, um die Therapie abzuschließen und das Sicherheitsprofil der Wirkstoffkombination sowie die Ansprechrate zu bestimmen.

Voraussichtliche Anspardauer: 12 Monate. Geschätzte Gesamtstudiendauer: 18 Monate (für jedes Zentrum).