Empagliflozin Versus Placebo sul tasso di eventi aritmici nei pazienti con insufficienza cardiaca (ERA-HF)

Contesto e razionale: Empagliflozin è un inibitore disponibile per via orale del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2), che promuove una maggiore escrezione di glucosio nelle urine, riducendo così le concentrazioni di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM). Lo studio EMPA-REG OUTCOME ha dimostrato una significativa riduzione sia dell'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca che della morte cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari. Un potenziale meccanismo alla base del pleiotropico e che spiega la notevole riduzione precoce della mortalità cardiovascolare può essere correlato all'effetto di empagliflozin sugli eventi aritmici.

Sono stati suggeriti molteplici meccanismi potenziali per mediare l'effetto cardiovascolare positivo di empagliflozin (alterazione del metabolismo dei cardiomiociti, effetto antiaritmico, miglioramento del controllo glicemico, effetto positivo sulla contrattilità miocardica).

Le aritmie ventricolari e la morte cardiaca improvvisa associata (SCD) sono la principale causa di mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco. Il rischio di insorgenza di SCD nei pazienti con insufficienza cardiaca è strettamente correlato all'eziologia (ischemica rispetto a non ischemica) e alla FE ventricolare sinistra. L'introduzione della terapia di defibrillazione per la prevenzione primaria della SCD nei pazienti con scompenso cardiaco ha rivoluzionato il campo negli ultimi 2 decenni. Tuttavia, le aritmie ventricolari rimangono una delle principali cause di mortalità per i pazienti con scompenso cardiaco data la limitata capacità di stratificazione del rischio e la terribile prognosi associata alle aritmie ventricolari trattate con la terapia di defibrillazione. Il carico di complessi ventricolari prematuri (PVC) è stato dimostrato come un fattore di rischio indipendente per tachiaritmia ventricolare e SCD per pazienti sani, ischemici e con scompenso cardiaco (con e senza risincronizzazione e/o terapia con defibrillatore). I farmaci antiaritmici (AAD) sono efficaci nel sopprimere l'insorgenza di PVC, ma per alcuni farmaci, il profilo associato di eventi avversi e cardiotossicità può paradossalmente aumentare il tasso di morte cardiaca improvvisa, come appreso dallo straordinario studio CAST. Comunque sia, è stato suggerito che il carico di PVC facilmente soppresso (senza il profilo avverso associato degli AAD) sia correlato alla riduzione della probabilità di SCD. Inoltre, è stato dimostrato che il crescente campo dell'ablazione con PVC ha effetti benefici sulla funzione cardiaca e sul rischio di aritmia ventricolare. In sintesi, la soppressione della PVC, una strategia un tempo trascurata, è ora considerata una strategia promettente per valutare l'effetto delle strategie terapeutiche sul rischio di SCD.

Il trattamento con empagliflozin nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare ha dimostrato di avere una capacità relativamente rapida e potente nel ridurre la mortalità cardiovascolare. Tra i meccanismi suggeriti che mediano questo effetto di empagliflozin, l'effetto antiaritmico (AAE) ha il più alto potenziale di tradursi in un rapido effetto clinico benefico sulla mortalità cardiovascolare, mentre è noto che altri meccanismi hanno un ritardo nel loro effetto clinico sulla base dei dati di studi precedenti. Sulla base di questo presupposto, l'ipotesi alla base dello studio è che l'effetto di empagliflozin sul tasso di morte cardiovascolare possa essere mediato da un effetto diretto sul rischio di eventi aritmici (attraverso un effetto diretto o indiretto sul miocardio). Il presente studio mira a valutare l'effetto di empagliflozin sulle aritmie nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta e carico aritmico relativamente elevato.

Obiettivi dello studio L'obiettivo del presente studio è dimostrare l'effetto di empagliflozin rispetto al placebo sul tasso di eventi aritmici ventricolari nei pazienti con diabete di tipo 2 con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta e profilo aritmico ad alto rischio.

Punto finale principale:

L'endpoint primario è il carico di complessi ventricolari prematuri, definito come la percentuale di PVC di tutti i battiti in un periodo pre-specificato acquisiti su defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) o dispositivo CRTD/P.

Endpoint secondario:

1. Il numero di episodi di tachicardia ventricolare non sostenuta (NSVT).
2. Un endpoint cumulativo composito del carico di aritmia ventricolare (numero di: tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, stimolazione antitachicardica (ATP) o erogazione di episodi di terapia di shock.
3. La variazione del livello ematico del peptide natriuretico cerebrale NT-Pro (BNP) dal basale alla fine di uno qualsiasi dei periodi di trattamento.
4. La variazione del diametro telediastolico del ventricolo sinistro all'ecocardiografia dal basale alla fine di uno qualsiasi dei periodi di trattamento.
5. La variazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (EF) all'ecocardiografia dal basale alla fine di uno qualsiasi dei periodi di trattamento.
6. Endpoint di sicurezza (come dettagliato di seguito).

Disegno dello studio:

Il presente studio è uno studio randomizzato, prospettico, controllato, in doppio cieco, cross-over, pairwise, add on terapia standard, guidato dagli eventi, che confronta empagliflozin rispetto a placebo sul carico di aritmia ventricolare in una randomizzazione bloccata stratificata per cardiomiopatia ischemica rispetto a quella non ischemica e carico di PVC allo screening < o > al 4%. I potenziali soggetti dello studio firmeranno un consenso informato prima di sottoporsi a qualsiasi procedura correlata allo studio. Il numero di pazienti da arruolare è 128.

Questo studio comprende 4 periodi per ciascun soggetto dello studio: periodo di screening di 8 settimane, primo periodo di trattamento di 8 settimane, periodo di washout di 4 settimane e un secondo periodo di trattamento di 8 settimane. La durata prevista della partecipazione del soggetto è di 6-7 mesi.

Durata dello studio:

La durata del periodo di trattamento è di circa 6 mesi. Questo intervallo di tempo è necessario per completare la terapia e determinare il profilo di sicurezza della combinazione di farmaci e il tasso di risposta.

Durata stimata dell'accantonamento: 12 mesi. Durata totale stimata della sperimentazione: 18 mesi (per ogni centro).