Empagliflozin versus placebo på frekvensen av arytmiske hendelser hos hjertesviktpasienter (ERA-HF)

Bakgrunn og begrunnelse: Empagliflozin er en oralt tilgjengelig hemmer av natrium-glukose co-transporter 2 (SGLT-2), som fremmer økt glukoseutskillelse i urinen, og dermed senker blodsukkerkonsentrasjonen hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM). EMPA-REG OUTCOME-studien viste en signifikant reduksjon i både hjertesvikt sykehusinnleggelse og kardiovaskulær død hos type 2 diabetespasienter med høy risiko for kardiovaskulære hendelser. En potensiell mekanisme som ligger til grunn for pleiotropicumet og som forklarer den bemerkelsesverdige tidlige reduksjonen i kardiovaskulær dødelighet kan være relatert til effekten av empagliflozin på arytmiske hendelser.

Flere potensielle mekanismer har blitt foreslått for å mediere den positive kardiovaskulære effekten av empagliflozin (endret kardiomyocyttmetabolisme, antiarytmisk effekt, forbedret glykemisk kontroll, positiv effekt på myokardial kontraktilitet).

Ventrikulære arytmier og tilhørende plutselig hjertedød (SCD) er den viktigste årsaken til dødelighet hos pasienter med hjertesvikt. Risikoen for forekomst av SCD hos hjertesviktpasienter er nært knyttet til etiologien (iskemisk versus ikke-iskemisk) og venstre ventrikkel EF. Innføringen av defibrilleringsterapi for primær forebygging av SCD hos HF-pasienter har revolusjonert feltet i løpet av de siste 2 tiårene. Ikke desto mindre er ventrikulære arytmier fortsatt en hovedårsak til dødelighet for HF-pasienter gitt den begrensede muligheten for risikostratifisering, og den fryktelige prognosen forbundet med ventrikulære arytmier behandlet med defibrilleringsterapi. Byrden av premature ventrikulære komplekser (PVC) er vist som en uavhengig risikofaktor for ventrikulær takyarytmi og SCD for friske, iskemiske og hjertesviktpasienter (med og uten resynkronisering og/eller defibrillatorbehandling). Antiarytmiske legemidler (AAD) er effektive for å undertrykke forekomsten av PVC, men for visse legemidler kan assosiert med profilen av bivirkninger og kardiotoksisitet paradoksalt nok øke frekvensen av plutselig hjertedød, slik den bemerkelsesverdige CAST-studien har lært. Uansett, lett undertrykt PVC-belastning (uten den tilhørende uønskede profilen til AADs) har blitt foreslått å korrelere med reduksjon av sannsynligheten for SCD. Videre har det voksende feltet for PVC-ablasjon vist seg å ha gunstig effekt på hjertefunksjonen og risikoen for ventrikulær arytmi. Oppsummert regnes PVC-undertrykkelse, en en gang neglisjert strategi, nå som en lovende strategi for å evaluere effekten av terapeutiske strategier på risikoen for SCD.

Empagliflozinbehandling hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko har vist seg å ha en relativt rask kraftig evne til å redusere kardiovaskulær dødelighet. Blant de foreslåtte mekanismene som medierer denne effekten av empagliflozin, har antiarytmisk effekt (AAE) det høyeste potensialet til å oversettes til en rask klinisk gunstig effekt på kardiovaskulær dødelighet, mens andre mekanismer er kjent for å ha etterslep i sin kliniske effekt basert på data fra tidligere studier. Basert på denne antakelsen er studiens drivende hypotese at effekten av empagliflozin på frekvensen av kardiovaskulær død kan være mediert av en direkte effekt på risikoen for arytmiske hendelser (via en direkte eller indirekte effekt på myokard). Den nåværende studien tar sikte på å vurdere effekten av empagliflozin på arytmier hos diabetespasienter med HF med redusert EF og relativt høy arytmisk belastning.

Studiemål Målet med denne studien er å demonstrere effekten av empagliflozin sammenlignet med placebo på frekvensen av ventrikulære arytmiske hendelser hos type 2-diabetespasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon og høyrisiko arytmisk profil.

Primært endepunkt:

Det primære endepunktet er belastningen av premature ventrikulære komplekser, definert som PVC-prosenten av alle slag i en forhåndsspesifisert periode fanget på implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD) eller CRTD/P-enhet.

Sekundært endepunkt:

1. Antall episoder av ikke-vedvarende ventrikkeltakykardi (NSVT).
2. Et sammensatt kumulativt endepunkt for ventrikulær arytmibelastning (antall: vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, antitakykardistimulering (ATP) eller levering av sjokkterapiepisoder.
3. Endringen i blodnivået av NT-Pro Brain Natriuretic peptide (BNP) fra baseline til slutten av en av behandlingsperiodene.
4. Endringen i venstre ventrikkels diastoliske diameter ved ekkokardiografi fra baseline til slutten av en av behandlingsperiodene.
5. Endringen i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (EF) ved ekkokardiografi fra baseline til slutten av en av behandlingsperiodene.
6. Sikkerhetsendepunkter (som detaljert nedenfor).

Studere design:

Denne studien er en randomisert, prospektiv, kontrollert, dobbeltblind, cross-over, parvis, tilleggsstandard terapi, hendelsesdrevet studie, som sammenligner empagliflozin versus placebo på ventrikulær arytmibelastning i en blokkert randomisering stratifisert av iskemisk versus ikke-iskemisk kardiomyopati og PVC-belastning ved sikting på < eller > til 4 %. Potensielle studiepersoner vil signere et informert samtykke før de gjennomgår en studierelatert prosedyre. Antall pasienter som skal registreres er 128.

Denne studien omfatter 4 perioder for hvert studieobjekt: screeningperiode på 8 uker, første behandlingsperiode på 8 uker, utvaskingsperiode på 4 uker og en andre behandlingsperiode på 8 uker. Forventet varighet av fagdeltakelse er 6-7 måneder.

Studiets varighet:

Varigheten av behandlingsperioden er ca. 6 måneder. Dette tidsrommet er nødvendig for å fullføre behandlingen og bestemme sikkerhetsprofilen til medikamentkombinasjonen og responsraten.

Estimert opptjeningsvarighet: 12 måneder. Estimert total prøvevarighet: 18 måneder (for hvert senter).