Empagliflozin kontra placebo om frekvensen av arytmiska händelser hos hjärtsviktspatienter (ERA-HF)

Bakgrund och motivering: Empagliflozin är en oralt tillgänglig hämmare av natrium-glukos co-transporter 2 (SGLT-2), som främjar ökad glukosutsöndring i urinen och därigenom sänker blodsockerkoncentrationerna hos patienter med typ 2 diabetes mellitus (T2DM). EMPA-REG OUTCOME-studien visade en signifikant minskning av både sjukhusinläggning av hjärtsvikt och kardiovaskulär död hos patienter med typ 2-diabetes med hög risk för kardiovaskulära händelser. En potentiell mekanism som ligger bakom den pleiotropa och som förklarar den anmärkningsvärda tidiga minskningen av kardiovaskulär mortalitet kan vara relaterad till effekten av empagliflozin på arytmiska händelser.

Flera potentiella mekanismer har föreslagits för att mediera den positiva kardiovaskulära effekten av empagliflozin (förändrad kardiomyocytmetabolism, antiarytmisk effekt, förbättrad glykemisk kontroll, positiv effekt på myokardiell kontraktilitet).

Ventrikulära arytmier och tillhörande plötslig hjärtdöd (SCD) är den främsta dödsorsaken hos patienter med hjärtsvikt. Risken för uppkomsten av SCD hos hjärtsviktspatienter är nära relaterad till etiologin (ischemisk kontra icke-ischemisk) och vänsterkammars EF. Införandet av defibrilleringsterapi för primär prevention av SCD hos HF-patienter har revolutionerat området under de senaste 2 decennierna. Ändå förblir ventrikulära arytmier en viktig dödsorsak för HF-patienter med tanke på den begränsade förmågan till riskstratifiering och den fruktansvärda prognosen förknippad med ventrikulära arytmier som behandlas med defibrilleringsterapi. Belastningen av prematura ventrikulära komplex (PVC) har visats som en oberoende riskfaktor för ventrikulär takyarytmi och SCD för friska, ischemiska och hjärtsviktspatienter (med och utan resynkronisering och/eller defibrillatorbehandling). Antiarytmiska läkemedel (AAD) är effektiva för att undertrycka förekomsten av PVC, men för vissa läkemedel kan den associerade profilen av biverkningar och kardiotoxicitet paradoxalt nog öka frekvensen av plötslig hjärtdöd, vilket framgår av den anmärkningsvärda CAST-studien. Hur som helst, lätt undertryckt PVC-belastning (utan den tillhörande negativa profilen av AADs) har föreslagits korrelera med minskning av sannolikheten för SCD. Dessutom har det växande området för PVC-ablation visat sig ha en gynnsam effekt på hjärtfunktionen och risken för ventrikulär arytmi. Sammanfattningsvis anses PVC-dämpning, en en gång försummad strategi, nu vara en lovande strategi för att utvärdera effekten av terapeutiska strategier på risken för SCD.

Empagliflozinbehandling hos patienter med hög kardiovaskulär risk har visat sig ha en relativt snabb kraftfull förmåga att minska kardiovaskulär mortalitet. Bland de föreslagna mekanismerna som medierar denna effekt av empagliflozin, har antiarytmisk effekt (AAE) den högsta potentialen att översättas till en snabb klinisk positiv effekt på kardiovaskulär dödlighet, medan andra mekanismer är kända för att ha en eftersläpning i sin kliniska effekt baserat på data från tidigare studier. Baserat på detta antagande är studiens drivhypotes att effekten av empagliflozin på graden av kardiovaskulär död kan förmedlas av en direkt effekt på risken för arytmiska händelser (via en direkt eller indirekt effekt på myokardiet). Den aktuella studien syftar till att bedöma effekten av empagliflozin på arytmier hos diabetespatienter med HF med reducerad EF och relativt hög arytmisk börda.

Studiens mål Syftet med den aktuella studien är att visa effekten av empagliflozin jämfört med placebo på frekvensen av ventrikulära arytmiska händelser hos patienter med typ 2-diabetes med hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion och högrisk arytmisk profil.

Primär slutpunkt:

Det primära effektmåttet är bördan av prematura ventrikulära komplex, definierat som PVCs procentandel av alla slag under en förutbestämd period som fångas på implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD) eller CRTD/P-enhet.

Sekundär slutpunkt:

1. Antalet icke ihållande ventrikulär takykardi (NSVT) episoder.
2. En sammansatt kumulativ slutpunkt av ventrikulär arytmibelastning (antal: ihållande ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, antitakykardistimulering (ATP) eller leverans av chockterapiepisoder.
3. Förändringen i blodnivån av NT-Pro Brain Natriuretic peptide (BNP) från baslinjen till slutet av någon av behandlingsperioderna.
4. Förändringen av diastolisk diameter i vänster kammare vid ekokardiografi från baslinjen till slutet av någon av behandlingsperioderna.
5. Förändringen i vänster ventrikulär ejektionsfraktion (EF) vid ekokardiografi från baslinjen till slutet av någon av behandlingsperioderna.
6. Säkerhetsändpunkter (se nedan).

Studera design:

Den aktuella studien är en randomiserad, prospektiv, kontrollerad, dubbelblind, cross-over, parvis, tilläggsstandardterapi, händelsedriven studie, som jämför empagliflozin kontra placebo på ventrikulär arytmibörda i en blockerad randomisering stratifierad av ischemisk kontra icke-ischemisk kardiomyopati och PVC-belastning vid sållning av< eller > till 4 %. Potentiella försökspersoner kommer att underteckna ett informerat samtycke innan de genomgår någon studierelaterad procedur. Antalet patienter som ska skrivas in är 128.

Denna studie omfattar 4 perioder för varje försöksperson: screeningperiod på 8 veckor, första behandlingsperiod på 8 veckor, tvättperiod på 4 veckor och en andra behandlingsperiod på 8 veckor. Förväntad varaktighet för ämnesdeltagande är 6-7 månader.

Studietid:

Behandlingsperioden är cirka 6 månader. Denna tidsperiod krävs för att avsluta behandlingen och bestämma säkerhetsprofilen för läkemedelskombinationen och svarsfrekvensen.

Beräknad periodiseringstid: 12 månader. Beräknad total försökslängd: 18 månader (för varje center).