Empagliflozin versus placebo o četnosti arytmických příhod u pacientů se srdečním selháním (ERA-HF)

Pozadí a zdůvodnění: Empagliflozin je perorálně dostupný inhibitor sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2), který podporuje zvýšené vylučování glukózy v moči, a tím snižuje koncentraci glukózy v krvi u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM). Studie EMPA-REG OUTCOME prokázala signifikantní snížení hospitalizace se srdečním selháním i kardiovaskulárních úmrtí u pacientů s diabetem 2. typu s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod. Potenciální mechanismus, který je základem pleiotropika a vysvětlující významné časné snížení kardiovaskulární mortality, může souviset s účinkem empagliflozinu na arytmické příhody.

Pro zprostředkování pozitivního kardiovaskulárního účinku empagliflozinu bylo navrženo několik potenciálních mechanismů (změněný metabolismus kardiomyocytů, antiarytmický účinek, zlepšená kontrola glykémie, pozitivní vliv na kontraktilitu myokardu).

Komorové arytmie a související náhlá srdeční smrt (SCD) jsou hlavní příčinou mortality u pacientů se srdečním selháním. Riziko výskytu SCD u pacientů se srdečním selháním úzce souvisí s etiologií (ischemická versus neischemická) a EF levé komory. Zavedení defibrilační terapie pro primární prevenci SCD u pacientů se srdečním selháním způsobilo revoluci v oboru během posledních 2 desetiletí. Nicméně komorové arytmie zůstávají hlavní příčinou mortality pacientů se srdečním selháním vzhledem k omezené možnosti stratifikace rizika a strašné prognóze spojené s komorovými arytmiemi léčenými defibrilační terapií. Zátěž předčasnými komorovými komplexy (PVC) se ukázala jako nezávislý rizikový faktor pro ventrikulární tachyarytmii a SCD u zdravých pacientů, pacientů s ischemií a srdečním selháním (s resynchronizační a/nebo defibrilační terapií i bez ní). Antiarytmika (AAD) jsou účinná při potlačování výskytu PVC, ale u některých léků může souvislost s profilem nežádoucích účinků a kardiotoxicitou paradoxně zvýšit míru náhlé srdeční smrti, jak zjistila pozoruhodná studie CAST. Ať je to jakkoli, bylo navrženo, že snadno potlačitelná zátěž PVC (bez souvisejícího nepříznivého profilu AAD) koreluje se snížením pravděpodobnosti SCD. Kromě toho se ukázalo, že rostoucí pole ablace PVC má příznivý vliv na srdeční funkci a riziko komorové arytmie. Stručně řečeno, suprese PVC, kdysi opomíjená strategie, je nyní považována za slibnou strategii pro hodnocení účinku terapeutických strategií na riziko SCD.

Bylo prokázáno, že léčba empagliflozinem u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem má poměrně rychlou silnou schopnost snižovat kardiovaskulární mortalitu. Mezi navrhovanými mechanismy zprostředkovávajícími tento účinek empagliflozinu má antiarytmický účinek (AAE) nejvyšší potenciál promítnout se do rychlého klinického příznivého účinku na kardiovaskulární mortalitu, zatímco u jiných mechanismů je známo, že mají zpoždění ve svém klinickém účinku na základě údajů z předchozí studie. Na základě tohoto předpokladu je hypotézou studie, že účinek empagliflozinu na míru kardiovaskulárních úmrtí může být zprostředkován přímým účinkem na riziko arytmických příhod (prostřednictvím přímého nebo nepřímého účinku na myokard). Současná studie si klade za cíl posoudit vliv empagliflozinu na arytmie u diabetických pacientů se srdečním selháním se sníženou EF a relativně vysokou arytmickou zátěží.

Cíle studie Cílem současné studie je prokázat účinek empagliflozinu ve srovnání s placebem na četnost komorových arytmických příhod u pacientů s diabetem 2. typu se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí a vysoce rizikovým arytmickým profilem.

Primární koncový bod:

Primárním cílovým parametrem je zátěž předčasnými komorovými komplexy, definovaná jako procento PVC všech tepů v předem specifikovaném období zachycené na implantabilním kardioverter-defibrilátoru (ICD) nebo CRTD/P zařízení.

Sekundární koncový bod:

1. Počet epizod neudržované komorové tachykardie (NSVT).
2. Složený kumulativní koncový bod zátěže komorové arytmie (počet: setrvalá komorová tachykardie, fibrilace komor, antitachykardická stimulace (ATP) nebo aplikace epizod šokové terapie.
3. Změna hladiny NT-Pro Brain Natriuretic peptide (BNP) v krvi od výchozí hodnoty do konce kteréhokoli z období léčby.
4. Změna koncového diastolického průměru levé komory při echokardiografii od výchozího stavu do konce kteréhokoli z léčebných období.
5. Změna ejekční frakce levé komory (EF) při echokardiografii od výchozí hodnoty do konce kteréhokoli z léčebných období.
6. Bezpečnostní koncové body (jak je podrobně uvedeno níže).

Studovat design:

Tato studie je randomizovaná, prospektivní, kontrolovaná, dvojitě zaslepená, zkřížená, párová, doplňková standardní terapie, studie řízená událostmi, srovnávající empagliflozin versus placebo na zátěži ventrikulární arytmií v blokované randomizaci stratifikované podle ischemické versus neischemické kardiomyopatie a zátěž PVC při screeningu< nebo > až 4 %. Potenciální subjekty studie podepíší informovaný souhlas před tím, než podstoupí jakýkoli postup související se studií. Počet zapsaných pacientů je 128.

Tato studie zahrnuje 4 období pro každý subjekt studie: období screeningu 8 týdnů, první období léčení 8 týdnů, období vymývání 4 týdny a druhé období léčení 8 týdnů. Předpokládaná délka účasti na předmětu je 6-7 měsíců.

Délka studia:

Délka léčebného období je přibližně 6 měsíců. Toto časové rozpětí je nutné pro dokončení terapie a stanovení bezpečnostního profilu lékové kombinace a míry odezvy.

Předpokládaná doba časového rozlišení: 12 měsíců. Odhadovaná celková délka zkušebního období: 18 měsíců (pro každé centrum).