Empagliflozin versus placebo a szívelégtelenségben szenvedő betegek aritmiás eseményeinek gyakoriságáról (ERA-HF)

Háttér és indoklás: Az empagliflozin a nátrium-glükóz társtranszporter 2 (SGLT-2) orálisan beszerezhető inhibitora, amely elősegíti a fokozott glükózkiválasztást a vizelettel, ezáltal csökkenti a vércukorkoncentrációt 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) szenvedő betegeknél. Az EMPA-REG OUTCOME tanulmány a szívelégtelenség kórházi kezelésének és a szív- és érrendszeri halálozás számának szignifikáns csökkenését mutatta ki azoknál a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél magas a kardiovaszkuláris események kockázata. A pleiotróp hátterében meghúzódó lehetséges mechanizmus, amely megmagyarázza a kardiovaszkuláris mortalitás jelentős korai csökkenését, összefüggésbe hozható az empagliflozinnak az aritmiás eseményekre gyakorolt ​​hatásával.

Számos lehetséges mechanizmust javasoltak az empagliflozin pozitív kardiovaszkuláris hatásának közvetítésére (megváltozott kardiomiociták metabolizmusa, antiaritmiás hatás, jobb glikémiás kontroll, pozitív hatás a szívizom kontraktilitására).

A szívelégtelenségben szenvedő betegek halálozásának vezető oka a kamrai aritmiák és a kapcsolódó hirtelen szívhalál (SCD). Az SCD előfordulásának kockázata szívelégtelenségben szenvedő betegeknél szorosan összefügg az etiológiával (ischaemiás versus nem ischaemiás) és a bal kamrai EF-vel. A defibrillációs terápia bevezetése az SCD elsődleges megelőzésére szívelégtelenségben szenvedő betegeknél forradalmasította a területet az elmúlt 2 évtizedben. Mindazonáltal a kamrai aritmiák továbbra is a szívelégtelenségben szenvedő betegek halálozásának fő oka, tekintettel a kockázati rétegződés korlátozott képességére, valamint a defibrillációs terápiával kezelt kamrai aritmiákhoz kapcsolódó rettenetes prognózisra. A korai kamrai komplexek (PVC) terhe a kamrai tachyarrhythmia és az SCD független kockázati tényezője egészséges, ischaemiás és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (reszinkronizálással és/vagy defibrillátorterápiával és anélkül). Az antiarrhythmiás gyógyszerek (AAD) hatékonyak a PVC-k előfordulásának visszaszorításában, de bizonyos gyógyszerek esetében a nemkívánatos események profiljával és a kardiotoxicitással összefüggő paradox módon növelheti a hirtelen szívhalál arányát, amint azt a figyelemre méltó CAST-vizsgálat megtudta. Bárhogy is legyen, a könnyen csökkenthető PVC-terhelés (az AAD-k kapcsolódó káros profilja nélkül) összefüggést mutat az SCD valószínűségének csökkenésével. Ezenkívül kimutatták, hogy a PVC abláció növekvő területe jótékony hatással van a szívműködésre és a kamrai aritmia kockázatára. Összefoglalva, a PVC-szuppressziót, egy korábban elhanyagolt stratégiát, ma ígéretes stratégiának tekintik a terápiás stratégiák SCD kockázatára gyakorolt ​​hatásának értékelésére.

Kimutatták, hogy az empagliflozin-kezelés magas kardiovaszkuláris kockázatú betegeknél viszonylag gyorsan és hatékonyan csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitást. Az empagliflozin ezen hatását közvetítő javasolt mechanizmusok közül az antiaritmiás hatás (AAE) rendelkezik a legnagyobb lehetőséggel arra, hogy gyors klinikai jótékony hatást fejtsen ki a szív- és érrendszeri mortalitásra, míg más mechanizmusok klinikai hatásában késleltetett hatásról ismert a korábbi tanulmányok. Ezen feltevés alapján a vizsgálati hipotézis az, hogy az empagliflozin kardiovaszkuláris halálozási arányra gyakorolt ​​hatását az aritmiás események kockázatára gyakorolt ​​közvetlen hatás közvetítheti (a szívizomra gyakorolt ​​közvetlen vagy közvetett hatáson keresztül). A jelenlegi vizsgálat célja az empagliflozin szívritmuszavarokra gyakorolt ​​hatásának felmérése csökkent EF-vel és viszonylag magas aritmiás terhelésű, szívelégtelenségben szenvedő, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

A vizsgálat céljai A jelenlegi vizsgálat célja az empagliflozin placebóhoz viszonyított hatásának bemutatása a kamrai aritmiás események arányára 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, csökkent ejekciós frakcióval és magas kockázatú aritmiás profillal rendelkező szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Elsődleges végpont:

Az elsődleges végpont a korai kamrai komplexek terhelése, amelyet a beültethető kardioverter-defibrillátor (ICD) vagy CRTD/P eszközön rögzített összes ütés százalékos PVC-értékeként határoznak meg egy előre meghatározott időszakban.

Másodlagos végpont:

1. A nem tartós kamrai tachycardiás (NSVT) epizódok száma.
2. A kamrai aritmiás terhelés összetett kumulatív végpontja (az elhúzódó kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, antitachycardiás ingerlés (ATP) vagy sokkterápiás epizódok leadása.
3. Az NT-Pro Brain Natriuretic peptid (BNP) vérszintjének változása a kiindulási értéktől a kezelési időszakok bármelyikének végéig.
4. A bal kamra végdiasztolés átmérőjének változása az echokardiográfián a kiindulási értéktől a kezelési időszakok bármelyikének végéig.
5. A bal kamrai ejekciós frakció (EF) változása az echokardiográfián a kiindulási értéktől a kezelési időszakok bármelyikének végéig.
6. Biztonsági végpontok (lásd alább).

Dizájnt tanulni:

Ez a tanulmány egy randomizált, prospektív, kontrollált, kettős vak, keresztezett, páronkénti, standard terápiával kiegészített, eseményvezérelt vizsgálat, amely az empagliflozint placebóval hasonlítja össze a kamrai aritmia terhére, blokkolt randomizációban, amely ischaemiás és nem ischaemiás kardiomiopátia szerint rétegzett. és a PVC-terhelés a szűrésnél < vagy > 4%. A potenciális vizsgálati alanyok tájékozott beleegyező nyilatkozatot írnak alá, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljáráson részt vennének. A beíratandó betegek száma 128.

Ez a vizsgálat minden vizsgálati alany esetében 4 időszakot foglal magában: 8 hetes szűrési időszakot, 8 hetes első kezelési időszakot, 4 hetes kimosási időszakot és egy második 8 hetes kezelési időszakot. A tantárgyi részvétel várható időtartama 6-7 hónap.

A tanulmányok időtartama:

A kezelés időtartama körülbelül 6 hónap. Ez az időintervallum szükséges a terápia befejezéséhez, valamint a gyógyszerkombináció biztonsági profiljának és a válaszarány meghatározásához.

A felhalmozás becsült időtartama: 12 hónap. A próba teljes becsült időtartama: 18 hónap (minden központ esetében).