Empagliflozin versus placebo om frekvensen af ​​arytmiske hændelser hos hjertesvigtpatienter (ERA-HF)

Baggrund og begrundelse: Empagliflozin er en oralt tilgængelig hæmmer af natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2), som fremmer øget glukoseudskillelse i urinen og derved sænker blodsukkerkoncentrationen hos patienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM). EMPA-REG OUTCOME-studiet viste en signifikant reduktion i både hjertesvigt-hospitalisering og kardiovaskulær død hos type 2-diabetespatienter med høj risiko for kardiovaskulære hændelser. En potentiel mekanisme, der ligger til grund for det pleiotrope og forklarer den bemærkelsesværdige tidlige reduktion i kardiovaskulær mortalitet, kan være relateret til effekten af ​​empagliflozin på arytmiske hændelser.

Flere potentielle mekanismer er blevet foreslået til at mediere den positive kardiovaskulære virkning af empagliflozin (ændret kardiomyocytmetabolisme, antiarytmisk effekt, forbedret glykæmisk kontrol, positiv effekt på myokardiekontraktilitet).

Ventrikulære arytmier og den associerede pludselige hjertedød (SCD) er den førende årsag til dødelighed hos patienter med hjertesvigt. Risikoen for forekomsten af ​​SCD hos patienter med hjertesvigt er tæt forbundet med ætiologien (iskæmisk versus ikke-iskæmisk) og venstre ventrikulær EF. Indførelsen af ​​defibrilleringsterapi til primær forebyggelse af SCD hos HF-patienter har revolutioneret feltet i løbet af de sidste 2 årtier. Ikke desto mindre forbliver ventrikulære arytmier en væsentlig årsag til dødelighed for HF-patienter givet den begrænsede mulighed for risikostratificering og den frygtelige prognose forbundet med ventrikulære arytmier behandlet med defibrilleringsterapi. Byrden af ​​præmature ventrikulære komplekser (PVC'er) er blevet vist som en uafhængig risikofaktor for ventrikulær takyarytmi og SCD for raske, iskæmiske og hjertesvigtpatienter (med og uden resynkronisering og/eller defibrillatorbehandling). Antiarytmiske lægemidler (AAD) er effektive til at undertrykke forekomsten af ​​PVC'er, men for visse lægemidler kan den associerede profil af uønskede hændelser og kardiotoksicitet paradoksalt nok øge frekvensen af ​​pludselig hjertedød, som det bemærkes af det bemærkelsesværdige CAST-studie. Hvorom alting er, er let undertrykt PVC-byrde (uden den tilhørende uønskede profil af AAD'er) blevet foreslået at korrelere med reduktion af sandsynligheden for SCD. Desuden har det voksende område med PVC-ablation vist sig at have gavnlig effekt på hjertefunktionen og risikoen for ventrikulær arytmi. Sammenfattende anses PVC-undertrykkelse, en engang forsømt strategi, nu som en lovende strategi til at evaluere effekten af ​​terapeutiske strategier på risikoen for SCD.

Empagliflozinbehandling hos patienter med høj kardiovaskulær risiko har vist sig at have en relativt hurtig kraftfuld evne til at reducere kardiovaskulær dødelighed. Blandt de foreslåede mekanismer, der medierer denne effekt af empagliflozin, har antiarytmisk effekt (AAE) det højeste potentiale til at omsætte til en hurtig klinisk gavnlig effekt på kardiovaskulær dødelighed, mens andre mekanismer vides at have en forsinkelse i deres kliniske effekt baseret på data fra tidligere undersøgelser. Baseret på denne antagelse er undersøgelsens drivende hypotese, at effekten af ​​empagliflozin på hastigheden af ​​kardiovaskulær død kan være medieret af en direkte effekt på risikoen for arytmiske hændelser (via en direkte eller indirekte effekt på myokardiet). Den aktuelle undersøgelse har til formål at vurdere effekten af ​​empagliflozin på arytmier hos diabetespatienter med HF med reduceret EF og relativt høj arytmisk belastning.

Undersøgelsens formål Formålet med det aktuelle studie er at demonstrere effekten af ​​empagliflozin sammenlignet med placebo på frekvensen af ​​ventrikulære arytmiske hændelser hos type 2-diabetespatienter med hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion og højrisiko arytmisk profil.

Primært endepunkt:

Det primære endepunkt er byrden af ​​præmature ventrikulære komplekser, defineret som PVCs procentdel af alle slag i en forudbestemt periode optaget på implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD) eller CRTD/P-enhed.

Sekundært endepunkt:

1. Antallet af ikke-vedvarende ventrikulær takykardi (NSVT) episoder.
2. Et sammensat kumulativt endepunkt for ventrikulær arytmibelastning (antal: vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering, antitakykardi-stimulering (ATP) eller levering af episoder med shockterapi.
3. Ændringen i blodniveauet af NT-Pro Brain Natriuretic peptid (BNP) fra baseline til slutningen af ​​enhver af behandlingsperioderne.
4. Ændringen i venstre ventrikulær endes diastoliske diameter på ekkokardiografi fra baseline til slutningen af ​​enhver af behandlingsperioderne.
5. Ændringen i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (EF) ved ekkokardiografi fra baseline til slutningen af ​​enhver af behandlingsperioderne.
6. Sikkerhedsendepunkter (som detaljeret nedenfor).

Studere design:

Denne undersøgelse er en randomiseret, prospektiv, kontrolleret, dobbeltblind, cross-over, parvis, tilføjelsesstandardterapi, hændelsesdrevet undersøgelse, der sammenligner empagliflozin versus placebo på ventrikulær arytmi-byrde i en blokeret randomisering stratificeret af iskæmisk versus ikke-iskæmisk kardiomyopati og PVC-belastning ved screening på< eller > til 4%. Potentielle forsøgspersoner vil underskrive et informeret samtykke, inden de gennemgår en undersøgelsesrelateret procedure. Antallet af patienter, der skal indskrives, er 128.

Denne undersøgelse omfatter 4 perioder for hvert forsøgsperson: screeningsperiode på 8 uger, første behandlingsperiode på 8 uger, udvaskningsperiode på 4 uger og en anden behandlingsperiode på 8 uger. Forventet varighed af fagdeltagelse er 6-7 måneder.

Studiets varighed:

Behandlingsperiodens varighed er cirka 6 måneder. Dette tidsrum er påkrævet for at afslutte behandlingen og bestemme sikkerhedsprofilen for lægemiddelkombinationen og responsraten.

Estimeret optjeningsvarighed: 12 måneder. Estimeret samlet forsøgsvarighed: 18 måneder (for hvert center).