Empagliflozina versus placebo en la tasa de eventos arrítmicos en pacientes con insuficiencia cardíaca (ERA-HF)

Antecedentes y justificación: la empagliflozina es un inhibidor disponible por vía oral del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2), que promueve una mayor excreción de glucosa en la orina, lo que reduce las concentraciones de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). El estudio EMPA-REG OUTCOME demostró una reducción significativa tanto en la hospitalización por insuficiencia cardíaca como en la muerte cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares. Un mecanismo potencial subyacente al pleiotrópico y que explica la notable reducción temprana de la mortalidad cardiovascular puede estar relacionado con el efecto de la empagliflozina sobre los eventos arrítmicos.

Se han sugerido múltiples mecanismos potenciales para mediar el efecto cardiovascular positivo de la empagliflozina (metabolismo de cardiomiocitos alterado, efecto antiarrítmico, control glucémico mejorado, efecto positivo sobre la contractilidad miocárdica).

Las arritmias ventriculares y la muerte súbita cardíaca (MSC) asociada son la principal causa de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca. El riesgo de aparición de MSC en pacientes con insuficiencia cardiaca está estrechamente relacionado con la etiología (isquémica frente a no isquémica) y la FE del ventrículo izquierdo. La introducción de la terapia de desfibrilación para la prevención primaria de la MSC en pacientes con IC ha revolucionado el campo durante las últimas 2 décadas. No obstante, las arritmias ventriculares siguen siendo una causa importante de mortalidad para los pacientes con insuficiencia cardíaca dada la limitada capacidad de estratificación del riesgo y el terrible pronóstico asociado con las arritmias ventriculares tratadas con terapia de desfibrilación. La carga de Complejos ventriculares prematuros (PVCs) se ha mostrado como un factor de riesgo independiente para taquiarritmia ventricular y MSC en pacientes sanos, isquémicos e insuficiencia cardiaca (con y sin resincronización y/o terapia con desfibrilador). Los fármacos antiarrítmicos (AAD) son eficaces para suprimir la aparición de CVP, pero para ciertos fármacos, el perfil asociado de eventos adversos y cardiotoxicidad puede, paradójicamente, aumentar la tasa de muerte súbita cardíaca, según lo descubierto por el notable estudio CAST. Sea como fuere, se ha sugerido que la carga de PVC fácilmente suprimida (sin el perfil adverso asociado de AAD) se correlaciona con la reducción de la probabilidad de SCD. Además, se ha demostrado que el creciente campo de la ablación de PVC tiene un efecto beneficioso sobre la función cardíaca y el riesgo de arritmia ventricular. En resumen, la supresión de CVP, una estrategia que alguna vez se descuidó, ahora se considera una estrategia prometedora para evaluar el efecto de las estrategias terapéuticas sobre el riesgo de SCD.

Se ha demostrado que el tratamiento con empagliflozina en pacientes de alto riesgo cardiovascular tiene una potente capacidad relativamente rápida para reducir la mortalidad cardiovascular. Entre los mecanismos sugeridos que median este efecto de la empagliflozina, el efecto antiarrítmico (AAE) tiene el potencial más alto para traducirse en un efecto clínico beneficioso rápido sobre la mortalidad cardiovascular, mientras que se sabe que otros mecanismos tienen un retraso en su efecto clínico según los datos de estudios previos. En base a esta suposición, la hipótesis principal del estudio es que el efecto de la empagliflozina en la tasa de muerte cardiovascular puede estar mediado por un efecto directo sobre el riesgo de eventos arrítmicos (a través de un efecto directo o indirecto sobre el miocardio). El presente estudio tiene como objetivo evaluar el efecto de la empagliflozina sobre las arritmias en pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y carga arrítmica relativamente alta.

Objetivos del estudio El objetivo del presente estudio es demostrar el efecto de la empagliflozina en comparación con el placebo en la tasa de eventos arrítmicos ventriculares en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y perfil arrítmico de alto riesgo.

Variable principal:

El criterio principal de valoración es la carga de complejos ventriculares prematuros, definida como el porcentaje de PVC de todos los latidos en un período preespecificado capturado en un desfibrilador automático implantable (ICD) o un dispositivo CRTD/P.

Punto final secundario:

1. El número de episodios de taquicardia ventricular no sostenida (TSNS).
2. Un criterio de valoración acumulativo compuesto de carga de arritmia ventricular (número de: taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, estimulación antitaquicardia (ATP) o administración de episodios de terapia de choque.
3. El cambio en el nivel en sangre de NT-Pro péptido natriurético cerebral (BNP) desde el inicio hasta el final de cualquiera de los períodos de tratamiento.
4. El cambio en el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo en la ecocardiografía desde el inicio hasta el final de cualquiera de los períodos de tratamiento.
5. El cambio en la fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo en la ecocardiografía desde el inicio hasta el final de cualquiera de los períodos de tratamiento.
6. Puntos finales de seguridad (como se detalla a continuación).

Diseño del estudio:

El presente estudio es un estudio aleatorizado, prospectivo, controlado, doble ciego, cruzado, por pares, adicional a la terapia estándar, basado en eventos, que compara empagliflozina versus placebo en la carga de arritmia ventricular en una aleatorización bloqueada estratificada por miocardiopatía isquémica versus no isquémica y carga de PVC en el cribado de < o > al 4%. Los posibles sujetos del estudio firmarán un consentimiento informado antes de someterse a cualquier procedimiento relacionado con el estudio. El número de pacientes a inscribir es de 128.

Este estudio abarca 4 períodos para cada sujeto de estudio: período de selección de 8 semanas, primer período de tratamiento de 8 semanas, período de lavado de 4 semanas y un segundo período de tratamiento de 8 semanas. La duración prevista de la participación de los sujetos es de 6-7 meses.

Duración de estudio:

La duración del período de tratamiento es de aproximadamente 6 meses. Este lapso de tiempo es necesario para completar la terapia y determinar el perfil de seguridad de la combinación de fármacos y la tasa de respuesta.

Duración estimada de devengo: 12 meses. Duración total estimada del ensayo: 18 meses (para cada centro).