Empagliflozine versus Placebo over het aantal aritmische gebeurtenissen bij patiënten met hartfalen (ERA-HF)

Achtergrond en grondgedachte: Empagliflozine is een oraal beschikbare remmer van de natrium-glucose-cotransporter 2 (SGLT-2), die een verhoogde glucose-uitscheiding in de urine bevordert, waardoor de bloedglucoseconcentraties worden verlaagd bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM). De EMPA-REG OUTCOME-studie toonde een significante vermindering aan van ziekenhuisopname voor hartfalen en cardiovasculaire sterfte bij type 2-diabetespatiënten met een hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen. Een mogelijk mechanisme dat ten grondslag ligt aan de pleiotrope en de opmerkelijke vroege vermindering van cardiovasculaire mortaliteit verklaart, kan verband houden met het effect van empagliflozine op aritmische voorvallen.

Er zijn meerdere mogelijke mechanismen gesuggereerd om het positieve cardiovasculaire effect van empagliflozine te mediëren (veranderd cardiomyocytenmetabolisme, anti-aritmisch effect, verbeterde glykemische controle, positief effect op myocardiale contractiliteit).

Ventriculaire aritmieën en de daarmee samenhangende plotselinge hartdood (SCD) is de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten met hartfalen. Het risico op het optreden van plotse hartdood bij patiënten met hartfalen hangt nauw samen met de etiologie (ischemisch versus niet-ischemisch) en de linker ventrikel EF. De introductie van defibrillatietherapie voor primaire preventie van plotselinge hartdood bij HF-patiënten heeft de afgelopen 2 decennia een revolutie teweeggebracht in het veld. Desalniettemin blijven ventriculaire aritmieën een belangrijke doodsoorzaak voor HF-patiënten gezien het beperkte vermogen tot risicostratificatie en de vreselijke prognose geassocieerd met ventriculaire aritmieën behandeld met defibrillatietherapie. De last van premature ventriculaire complexen (PVC's) is aangetoond als een onafhankelijke risicofactor voor ventriculaire tachyaritmie en plotselinge hartdood bij gezonde patiënten, patiënten met ischemische aandoeningen en hartfalen (met en zonder resynchronisatie en/of defibrillatortherapie). Anti-aritmica (AAD) zijn efficiënt in het onderdrukken van het optreden van PVC's, maar voor bepaalde geneesmiddelen kan het geassocieerde profiel van bijwerkingen en cardiotoxiciteit paradoxaal genoeg het aantal plotselinge hartdood verhogen, zoals geleerd door de opmerkelijke CAST-studie. Hoe het ook zij, er is gesuggereerd dat gemakkelijk onderdrukte PVC-belasting (zonder het bijbehorende nadelige profiel van AAD's) correleert met een vermindering van de kans op plotselinge dood. Bovendien is aangetoond dat het groeiende veld van PVC-ablatie een gunstig effect heeft op de hartfunctie en het risico op ventriculaire aritmie. Samengevat, PVC-onderdrukking, een ooit verwaarloosde strategie, wordt nu beschouwd als een veelbelovende strategie voor het evalueren van het effect van therapeutische strategieën op het risico op SCD.

Van behandeling met empagliflozine bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico is aangetoond dat het een relatief snel krachtig vermogen heeft om cardiovasculaire mortaliteit te verminderen. Van de voorgestelde mechanismen die dit effect van empagliflozine mediëren, heeft het anti-aritmische effect (AAE) het grootste potentieel om zich te vertalen in een snel klinisch gunstig effect op cardiovasculaire mortaliteit, terwijl van andere mechanismen bekend is dat ze een vertraging hebben in hun klinische effect op basis van gegevens van eerdere studies. Op basis van deze aanname is de onderzoekshypothese dat het effect van empagliflozine op het aantal cardiovasculaire sterfte kan worden gemedieerd door een direct effect op het risico op aritmische gebeurtenissen (via een direct of een indirect effect op het myocardium). De huidige studie is gericht op het beoordelen van het effect van empagliflozine op aritmieën bij diabetespatiënten met HF met verminderde EF en relatief hoge aritmische belasting.

Doelstellingen van de studie De doelstelling van de huidige studie is het aantonen van het effect van empagliflozine in vergelijking met placebo op het aantal ventriculaire aritmische voorvallen bij type 2-diabetespatiënten met hartfalen met een verminderde ejectiefractie en een aritmisch profiel met een hoog risico.

Primair eindpunt:

Het primaire eindpunt is de belasting van premature ventriculaire complexen, gedefinieerd als het PVC-percentage van alle slagen in een vooraf gespecificeerde periode vastgelegd op een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) of CRTD/P-apparaat.

Secundair eindpunt:

1. Het aantal niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie (NSVT)-episodes.
2. Een samengesteld cumulatief eindpunt van ventriculaire aritmiebelasting (aantal: aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, anti-tachycardiestimulatie (ATP) of aflevering van shocktherapie-episodes.
3. De verandering in bloedspiegel van NT-Pro Brain Natriuretic peptide (BNP) vanaf de basislijn tot het einde van een van de behandelingsperioden.
4. De verandering in linker ventriculaire einddiastolische diameter op echocardiografie vanaf de basislijn tot het einde van een van de behandelingsperioden.
5. De verandering in de linkerventrikelejectiefractie (EF) op echocardiografie vanaf de basislijn tot het einde van een van de behandelingsperioden.
6. Veiligheidseindpunten (zoals hieronder gedetailleerd).

Studieontwerp:

De huidige studie is een gerandomiseerde, prospectieve, gecontroleerde, dubbelblinde, cross-over, paarsgewijze, add-on standaardtherapie, gebeurtenisgestuurde studie, waarin empagliflozine wordt vergeleken met placebo op de ventriculaire aritmiebelasting in een geblokkeerde randomisatie gestratificeerd naar ischemische versus niet-ischemische cardiomyopathie. en PVC belasting bij afscherming van < of > tot 4%. Potentiële proefpersonen zullen een geïnformeerde toestemming ondertekenen voordat ze een studiegerelateerde procedure ondergaan. Het aantal in te schrijven patiënten is 128.

Deze studie omvat 4 perioden voor elke proefpersoon: screeningperiode van 8 weken, eerste behandelingsperiode van 8 weken, wash-outperiode van 4 weken en een tweede behandelingsperiode van 8 weken. De verwachte duur van de deelname van de proefpersoon is 6-7 maanden.

Studieduur:

De duur van de behandelingsperiode is ongeveer 6 maanden. Deze tijdspanne is vereist voor het voltooien van de therapie en het bepalen van het veiligheidsprofiel van de geneesmiddelcombinatie en het responspercentage.

Geschatte opbouwduur: 12 maanden. Geschatte totale proefduur: 18 maanden (voor elk centrum).