Empagliflozyna w porównaniu z placebo na częstość zdarzeń arytmii u pacjentów z niewydolnością serca (ERA-HF)

Wstęp i uzasadnienie: Empagliflozyna jest dostępnym po podaniu doustnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2), który sprzyja zwiększonemu wydalaniu glukozy z moczem, obniżając w ten sposób stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM). Badanie EMPA-REG OUTCOME wykazało istotne zmniejszenie zarówno hospitalizacji z powodu niewydolności serca, jak i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Potencjalny mechanizm leżący u podstaw plejotropii i wyjaśniający niezwykłe wczesne zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych może być związany z wpływem empagliflozyny na zdarzenia arytmiczne.

Zasugerowano wiele potencjalnych mechanizmów pośredniczących w pozytywnym wpływie empagliflozyny na układ sercowo-naczyniowy (zmieniony metabolizm kardiomiocytów, działanie przeciwarytmiczne, lepsza kontrola glikemii, pozytywny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego).

Komorowe zaburzenia rytmu i związana z nimi nagła śmierć sercowa (SCD) są główną przyczyną śmiertelności pacjentów z niewydolnością serca. Ryzyko wystąpienia SCD u pacjentów z niewydolnością serca jest ściśle związane z etiologią (niedokrwienna vs nieniedokrwienna) oraz EF lewej komory. Wprowadzenie terapii defibrylacyjnej w prewencji pierwotnej SCD u pacjentów z HF zrewolucjonizowało tę dziedzinę w ciągu ostatnich dwóch dekad. Niemniej jednak komorowe zaburzenia rytmu pozostają główną przyczyną śmiertelności pacjentów z HF, biorąc pod uwagę ograniczoną możliwość stratyfikacji ryzyka i straszne rokowanie związane z komorowymi zaburzeniami rytmu leczonymi defibrylacją. Wykazano, że obciążenie przedwczesnymi zespołami komorowymi (PVC) jest niezależnym czynnikiem ryzyka tachyarytmii komorowej i SCD u zdrowych pacjentów z niedokrwieniem i niewydolnością serca (z i bez resynchronizacji i/lub defibrylacji). Leki przeciwarytmiczne (AAD) są skuteczne w hamowaniu występowania PCW, ale w przypadku niektórych leków profil działań niepożądanych i kardiotoksyczność mogą paradoksalnie zwiększać częstość nagłej śmierci sercowej, jak stwierdzono w niezwykłym badaniu CAST. Tak czy inaczej, sugerowano, że łatwo tłumione obciążenie PCW (bez związanego z nim niekorzystnego profilu AAD) koreluje ze zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia SCD. Ponadto wykazano, że rosnąca dziedzina ablacji PVC ma korzystny wpływ na czynność serca i ryzyko komorowych zaburzeń rytmu. Podsumowując, supresja PVC, niegdyś zaniedbywana strategia, jest obecnie uważana za obiecującą strategię oceny wpływu strategii terapeutycznych na ryzyko SCD.

Wykazano, że leczenie empagliflozyną u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego ma stosunkowo szybkie i silne działanie zmniejszające śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Spośród sugerowanych mechanizmów pośredniczących w tym działaniu empagliflozyny, działanie przeciwarytmiczne (AAE) ma największy potencjał przekładania się na szybki klinicznie korzystny wpływ na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, podczas gdy wiadomo, że inne mechanizmy mają opóźniony efekt kliniczny na podstawie danych z poprzednie studia. W oparciu o to założenie hipoteza napędowa badania jest taka, że ​​wpływ empagliflozyny na częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych może zależeć od bezpośredniego wpływu na ryzyko wystąpienia zdarzeń arytmii (poprzez bezpośredni lub pośredni wpływ na mięsień sercowy). Obecne badanie ma na celu ocenę wpływu empagliflozyny na występowanie zaburzeń rytmu serca u chorych na cukrzycę z HF z obniżoną EF i stosunkowo dużym obciążeniem arytmicznym.

Cele badania Celem obecnego badania jest wykazanie wpływu empagliflozyny w porównaniu z placebo na częstość komorowych zdarzeń arytmii u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową i profilem arytmii wysokiego ryzyka.

Główny punkt końcowy:

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest obciążenie przedwczesnymi zespołami komorowymi, definiowane jako odsetek PVC we wszystkich pobudzeniach we wcześniej określonym okresie zarejestrowanym na wszczepialnym kardiowerterze-defibrylatorze (ICD) lub urządzeniu CRTD/P.

Drugorzędowy punkt końcowy:

1. Liczba epizodów nieutrwalonego częstoskurczu komorowego (NSVT).
2. Złożony skumulowany punkt końcowy obciążenia komorowymi zaburzeniami rytmu (liczba: utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, stymulacja przeciwczęstoskurczowa (ATP) lub dostarczenie epizodów terapii wstrząsowej.
3. Zmiana poziomu we krwi NT-Pro Brain Natriuretic Peptide (BNP) od wartości początkowej do końca któregokolwiek z okresów leczenia.
4. Zmiana średnicy końcoworozkurczowej lewej komory w badaniu echokardiograficznym od wartości początkowej do końca dowolnego okresu leczenia.
5. Zmiana frakcji wyrzutowej lewej komory (EF) w badaniu echokardiograficznym od wartości początkowej do końca dowolnego okresu leczenia.
6. Punkty końcowe bezpieczeństwa (szczegóły poniżej).

Projekt badania:

Niniejsze badanie jest randomizowanym, prospektywnym, kontrolowanym, podwójnie ślepym, krzyżowym, parami, dodatkowym badaniem standardowej terapii, sterowanym zdarzeniami, porównującym empagliflozynę z placebo pod względem obciążenia arytmią komorową w zablokowanej randomizacji stratyfikowanej według kardiomiopatii niedokrwiennej i innej niż niedokrwienna i PCW podczas przesiewania < lub > do 4%. Potencjalni uczestnicy badania podpiszą świadomą zgodę przed poddaniem się jakiejkolwiek procedurze związanej z badaniem. Liczba pacjentów do zapisania wynosi 128.

To badanie obejmuje 4 okresy dla każdego badanego osobnika: okres przesiewowy 8 tygodni, pierwszy okres leczenia 8 tygodni, okres wypłukiwania 4 tygodnie i drugi okres leczenia 8 tygodni. Przewidywany czas uczestnictwa w kursie to 6-7 miesięcy.

Czas trwania nauki:

Czas trwania leczenia wynosi około 6 miesięcy. Ten przedział czasowy jest wymagany do zakończenia terapii i określenia profilu bezpieczeństwa kombinacji leków oraz wskaźnika odpowiedzi.

Szacowany okres naliczania: 12 miesięcy. Szacowany całkowity czas trwania badania: 18 miesięcy (dla każdego ośrodka).