Empagliflozine versus placebo sur le taux d'événements arythmiques chez les patients insuffisants cardiaques (ERA-HF)

Contexte et justification : L'empagliflozine est un inhibiteur disponible par voie orale du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT-2), qui favorise une meilleure excrétion du glucose dans l'urine, abaissant ainsi les concentrations de glucose sanguin chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (DT2). L'étude EMPA-REG OUTCOME a démontré une réduction significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et des décès cardiovasculaires chez les patients diabétiques de type 2 présentant un risque élevé d'événements cardiovasculaires. Un mécanisme potentiel sous-jacent au pléiotrope et expliquant la remarquable réduction précoce de la mortalité cardiovasculaire pourrait être lié à l'effet de l'empagliflozine sur les événements arythmiques.

Plusieurs mécanismes potentiels ont été suggérés pour médier l'effet cardiovasculaire positif de l'empagliflozine (altération du métabolisme des cardiomyocytes, effet anti-arythmique, amélioration du contrôle glycémique, effet positif sur la contractilité myocardique).

Les arythmies ventriculaires et la mort cardiaque subite (SCD) associée sont la principale cause de mortalité chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Le risque de survenue de SCD chez les patients insuffisants cardiaques est étroitement lié à l'étiologie (ischémique versus non ischémique) et à la FE ventriculaire gauche. L'introduction de la thérapie de défibrillation pour la prévention primaire de la SCD chez les patients HF a révolutionné le domaine au cours des 2 dernières décennies. Néanmoins, les arythmies ventriculaires restent une cause majeure de mortalité chez les patients IC étant donné la capacité limitée de stratification des risques et le pronostic épouvantable associé aux arythmies ventriculaires traitées par défibrillation. Le fardeau des complexes ventriculaires prématurés (PVC) a été démontré comme un facteur de risque indépendant de tachyarythmie ventriculaire et de SCD pour les patients sains, ischémiques et insuffisants cardiaques (avec et sans resynchronisation et/ou traitement par défibrillateur). Les médicaments anti-arythmiques (AAD) sont efficaces pour supprimer l'apparition des PVC, mais pour certains médicaments, le profil d'événements indésirables et la cardiotoxicité associés peuvent paradoxalement augmenter le taux de mort cardiaque subite, comme l'a appris la remarquable étude CAST. Quoi qu'il en soit, il a été suggéré que la charge de PVC facilement supprimée (sans le profil défavorable associé des AAD) est en corrélation avec la réduction de la probabilité de SCD. En outre, il a été démontré que le domaine croissant de l'ablation du PVC a un effet bénéfique sur la fonction cardiaque et le risque d'arythmie ventriculaire. En résumé, la suppression du PVC, une stratégie autrefois négligée, est maintenant considérée comme une stratégie prometteuse pour évaluer l'effet des stratégies thérapeutiques sur le risque de SCD.

Il a été démontré que le traitement à l'empagliflozine chez les patients à haut risque cardiovasculaire a une capacité relativement rapide à réduire la mortalité cardiovasculaire. Parmi les mécanismes suggérés médiant cet effet de l'empagliflozine, l'effet anti-arythmique (AAE) a le potentiel le plus élevé de se traduire par un effet bénéfique clinique rapide sur la mortalité cardiovasculaire, tandis que d'autres mécanismes sont connus pour avoir un retard dans leur effet clinique sur la base des données de études précédentes. Sur la base de cette hypothèse, l'hypothèse de base de l'étude est que l'effet de l'empagliflozine sur le taux de mortalité cardiovasculaire peut être médié par un effet direct sur le risque d'événements arythmiques (via un effet direct ou indirect sur le myocarde). La présente étude vise à évaluer l'effet de l'empagliflozine sur les arythmies chez les patients diabétiques atteints d'IC ​​avec une FE réduite et une charge arythmique relativement élevée.

Objectifs de l'étude L'objectif de la présente étude est de démontrer l'effet de l'empagliflozine par rapport au placebo sur le taux d'événements arythmiques ventriculaires chez les patients diabétiques de type 2 souffrant d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection réduite et un profil arythmique à haut risque.

Critère principal :

Le critère d'évaluation principal est le fardeau des complexes ventriculaires prématurés, défini comme le pourcentage d'ESV de tous les battements au cours d'une période prédéfinie capturés sur un défibrillateur automatique implantable ( DCI ) ou un appareil CRTD/P.

Critère secondaire :

1. Le nombre d'épisodes de tachycardie ventriculaire non soutenue (NSVT).
2. Critère d'évaluation composite cumulatif de la charge d'arythmie ventriculaire (nombre de : tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, stimulation antitachycardique (ATP) ou délivrance d'épisodes de thérapie de choc.
3. La variation du taux sanguin de peptide natriurétique cérébral NT-Pro (BNP) entre le départ et la fin de l'une des périodes de traitement.
4. Le changement du diamètre diastolique de l'extrémité ventriculaire gauche sur l'échocardiographie de la ligne de base à la fin de l'une des périodes de traitement.
5. Le changement de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FE) sur l'échocardiographie de la ligne de base à la fin de l'une des périodes de traitement.
6. Paramètres de sécurité (tels que détaillés ci-dessous).

Étudier le design:

La présente étude est une étude randomisée, prospective, contrôlée, en double aveugle, croisée, par paires, en complément du traitement standard, basée sur les événements, comparant l'empagliflozine à un placebo sur le fardeau de l'arythmie ventriculaire dans une randomisation bloquée stratifiée par cardiomyopathie ischémique versus non ischémique et charge en PVC au dépistage < ou > à 4 %. Les sujets potentiels de l'étude signeront un consentement éclairé avant de subir toute procédure liée à l'étude. Le nombre de patients à recruter est de 128.

Cette étude comprend 4 périodes pour chaque sujet de l'étude : une période de dépistage de 8 semaines, une première période de traitement de 8 semaines, une période de sevrage de 4 semaines et une deuxième période de traitement de 8 semaines. La durée prévue de la participation des sujets est de 6 à 7 mois.

Durée de l'étude :

La durée de la période de traitement est d'environ 6 mois. Ce laps de temps est nécessaire pour terminer le traitement et déterminer le profil d'innocuité de la combinaison de médicaments et le taux de réponse.

Durée d'acquisition estimée : 12 mois. Durée totale estimée de l'essai : 18 mois (pour chaque centre).