Empagliflozin vs. placebo rytmihäiriötapahtumien määrästä sydämen vajaatoimintapotilailla (ERA-HF)

Tausta ja perustelut: Empagliflotsiini on suun kautta saatava natrium-glukoosi-välittäjä 2:n (SGLT-2) estäjä, joka edistää glukoosin erittymistä virtsaan ja alentaa siten veren glukoosipitoisuutta potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes (T2DM). EMPA-REG OUTCOME -tutkimus osoitti, että sekä sydämen vajaatoimintaan joutuneet sairaalahoidot että sydän- ja verisuoniperäiset kuolemat vähenivät merkittävästi tyypin 2 diabetespotilailla, joilla on suuri sydän- ja verisuonitapahtumien riski. Pleiotrooppisen vaikutuksen taustalla oleva mahdollinen mekanismi, joka selittää kardiovaskulaarisen kuolleisuuden huomattavan varhaisen vähenemisen, saattaa liittyä empagliflotsiinin vaikutukseen rytmihäiriöihin.

Useita mahdollisia mekanismeja on ehdotettu välittävän empagliflotsiinin positiivista kardiovaskulaarista vaikutusta (muuttunut sydänlihassolujen aineenvaihdunta, rytmihäiriöitä estävä vaikutus, parantunut glykeeminen hallinta, positiivinen vaikutus sydänlihaksen supistumiskykyyn).

Kammiorytmihäiriöt ja niihin liittyvä äkillinen sydänkuolema (SCD) on johtava kuolinsyy potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta. SCD:n esiintymisen riski sydämen vajaatoimintapotilailla liittyy läheisesti etiologiaan (iskeeminen vs. ei-iskeeminen) ja vasemman kammion EF:hen. Defibrillaatiohoidon käyttöönotto sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden primaarisessa ehkäisyssä on mullistanut alan viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Siitä huolimatta kammiorytmihäiriöt ovat edelleen pääasiallinen kuolleisuussyy HF-potilaille, kun otetaan huomioon rajallinen riskikerrostuminen ja kammiorytmihäiriöiden kauhistuttava ennuste, jota hoidetaan defibrillaatiohoidolla. Ennenaikaisten kammiokompleksien (PVC) taakka on osoitettu itsenäiseksi riskitekijäksi kammiotakyarytmialle ja SCD:lle terveillä, iskeemisillä ja sydämen vajaatoimintapotilailla (uudelleensynkronoinnin ja/tai defibrillaattorihoidon kanssa tai ilman). Rytmihäiriölääkkeet (AAD) ovat tehokkaita estämään PVC:iden esiintymistä, mutta tiettyjen lääkkeiden haittatapahtumien profiiliin ja kardiotoksisuuteen liittyvät vaikutukset voivat paradoksaalisesti lisätä äkillisen sydänkuoleman määrää, kuten merkittävässä CAST-tutkimuksessa havaittiin. Oli miten oli, helposti tukahdutetun PVC-kuorman (ilman siihen liittyvää AAD:iden haitallista profiilia) on ehdotettu korreloivan SCD:n todennäköisyyden vähenemisen kanssa. Lisäksi PVC-ablaatioiden kasvavalla alalla on osoitettu olevan suotuisa vaikutus sydämen toimintaan ja kammiorytmihäiriöiden riskiin. Yhteenvetona voidaan todeta, että PVC-suppressiota, joka oli kerran laiminlyöty strategia, pidetään nyt lupaavana strategiana arvioitaessa terapeuttisten strategioiden vaikutusta SCD-riskiin.

Empagliflotsiinihoidolla korkean kardiovaskulaarisen riskin potilailla on osoitettu olevan suhteellisen nopea voimakas kyky vähentää kardiovaskulaarista kuolleisuutta. Ehdotetuista mekanismeista, jotka välittävät empagliflotsiinin tätä vaikutusta, rytmihäiriöiden vastaisella vaikutuksella (AAE) on suurin potentiaali muuttua nopeaksi kliiniseksi hyödylliseksi vaikutukseksi kardiovaskulaariseen kuolleisuuteen, kun taas muiden mekanismien kliinisen vaikutuksen tiedetään olevan viive, joka perustuu Aiemmat opinnot. Tähän olettamukseen perustuen tutkimuksen ajava hypoteesi on, että empagliflotsiinin vaikutus sydän- ja verisuoniperäisten kuolemien määrään saattaa välittyä suorana vaikutuksena rytmihäiriötapahtumien riskiin (suoraan tai epäsuoraan sydänlihakseen kohdistuvan vaikutuksen kautta). Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida empagliflotsiinin vaikutusta rytmihäiriöihin diabeetikoilla, joilla on heikentynyt EF ja suhteellisen korkea rytmihäiriö.

Tutkimuksen tavoitteet Tämän tutkimuksen tavoitteena on osoittaa empagliflotsiinin vaikutus plaseboon verrattuna kammioiden rytmihäiriötapahtumien määrään tyypin 2 diabetespotilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, alentunut ejektiofraktio ja korkea rytmihäiriöprofiili.

Ensisijainen päätepiste:

Ensisijainen päätetapahtuma on ennenaikaisten kammiokompleksien aiheuttama taakka, joka määritellään PVC:n prosentteina kaikista lyönneistä ennalta määrätyn ajanjakson aikana, jotka on otettu implantoitavalla kardioverteri-defibrillaattorilla (ICD) tai CRTD/P-laitteella.

Toissijainen päätepiste:

1. Ei-pitkän ventrikulaarisen takykardian (NSVT) jaksojen määrä.
2. Kammioarytmiakuormituksen yhdistetty kumulatiivinen päätepiste (pitkä kammiotakykardia, kammiovärinä, antitakykardiastahdistus (ATP) tai sokkihoitojaksojen toimitus).
3. Muutos veren NT-Pro Brain Natriuretic peptide (BNP) -pitoisuudessa lähtötasosta minkä tahansa hoitojakson loppuun.
4. Vasemman kammion pään diastolisen halkaisijan muutos kaikukardiografiassa lähtötasosta minkä tahansa hoitojakson loppuun.
5. Vasemman kammion ejektiofraktion (EF) muutos kaikukardiografiassa lähtötasosta minkä tahansa hoitojakson loppuun.
6. Turvallisuuspäätepisteet (kuten alla on kuvattu).

Opintojen suunnittelu:

Tämä tutkimus on satunnaistettu, prospektiivinen, kontrolloitu, kaksoissokkoutettu, risteävä, pareittainen, lisätty standardihoito, tapahtumalähtöinen tutkimus, jossa verrataan empagliflotsiinia plaseboon kammiorytmihäiriöiden aiheuttamassa estetyssä satunnaistuksessa, joka jakautuu iskeemisen ja ei-iskeemisen kardiomyopatian mukaan. ja PVC-kuormitus seulonnassa < tai > 4 %:iin. Potentiaaliset tutkittavat allekirjoittavat tietoisen suostumuksen ennen minkään tutkimukseen liittyvän menettelyn suorittamista. Mukaan otetaan 128 potilasta.

Tämä tutkimus käsittää 4 jaksoa kullekin tutkimuskohteelle: seulontajakso 8 viikkoa, ensimmäinen hoitojakso 8 viikkoa, pesujakso 4 viikkoa ja toinen hoitojakso 8 viikkoa. Oppiaineen arvioitu kesto on 6-7 kuukautta.

Opintojen kesto:

Hoitojakson kesto on noin 6 kuukautta. Tämä aikajakso tarvitaan hoidon loppuun saattamiseen ja lääkeyhdistelmän turvallisuusprofiilin ja vastesuhteen määrittämiseen.

Arvioitu kerryttämisaika: 12 kuukautta. Arvioitu kokeen kokonaiskesto: 18 kuukautta (jokaiselle keskukselle).