Фаза II исследования ленватиниба, многоцелевого ингибитора тирозинкиназы, в сочетании с пембролизумабом (ингибитором PD-1) для лечения пациентов с метастатическим раком желудочно-пищеводного тракта, у которых прогрессировало лечение первой или последующей линии

Критерии включения:

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• Быть старше 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Имеют гистологически или цитологически подтвержденную метастатическую или рецидивирующую аденокарциному желудка или GEJ.
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1.
• Должен быть получен и прогрессировать, или непереносимость по крайней мере одного системного режима (схема химиотерапии на основе платины или фторпиримидина для метастатического или рецидивирующего заболевания).
• Если Her2 положительный, пациент должен был получить и прогрессировать или не переносить лечение трастузумабом по поводу метастатического или рецидивирующего заболевания.
• Субъекты должны дать согласие на предоставление архивной опухолевой ткани (начальный и последующие образцы биопсии опухоли, если это возможно) для корреляционных исследований биомаркеров.
• Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
• Адекватно контролируемое артериальное давление с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД < 140/90 мм рт. ст. при скрининге и отсутствие изменений в антигипертензивном посредничестве в течение 1 недели до визита для скрининга.
• Демонстрация адекватной функции органов, как определено в таблице 5, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста (раздел 5.5.2) должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в разделе 5.5.2 «Контрацепция», в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты мужского пола детородного возраста (раздел 5.5.2) должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, как указано в разделе 5.5.2 «Контрацепция», начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или ленватинибу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, связанных с агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня 1 исследования или не выздоровел (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.
• Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
• Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, должно пройти не менее четырех недель, и он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Субъекты, имеющие > 1+ протеинурии при анализе мочи с помощью тест-полосок, должны пройти 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с белком в моче > 1 г/24 часа не допускаются.
• Желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, по мнению исследователя, которое может повлиять на абсорбцию ленватиниба.
• Удлинение интервала QTcF до> 480 мс
• Серьезные сердечно-сосудистые нарушения: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Нарушения свертываемости крови или активные значительные кровотечения (т. кровохарканье, гематохезия, кровавая рвота) в течение 3 нед.
• Тромботические расстройства или применение антикоагулянтов, таких как варфарин, требующие мониторинга терапевтического международного нормализованного отношения (МНО). (лечение низкомолекулярным гепарином (НМГ) или пероральными антикоагулянтами прямого действия разрешено.)
• Наличие в анамнезе желудочно-кишечного свища и/или перфорации.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую артериальную гипертензию, нестабильную стенокардию.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
• Аритмии, требующие антиаритмических препаратов класса Ia и III, и/или брадикардия >2 степени.