Мезогликан (Prisma®) по сравнению с плацебо при вторичной профилактике тромбоза поверхностных вен

Обоснование: СВТ является относительно распространенным клиническим состоянием, с недавними данными об ассоциации с развитием ТГВ и/или легочной эмболии, что изменило восприятие риска этого заболевания (с противоречивыми данными в литературе: 3-33%). Предыдущие исследования естественного течения заболевания показали, что тромбоэмболические осложнения (рецидив/расширение СВТ, ТГВ, ТЭЛА) могут возникать у 10-15% пациентов через 3-6 месяцев от исходного события, несмотря на адекватное лечение в острой фазе. В литературе нет исследований, в которых бы проспективно изучалась полезность медикаментозной терапии для вторичной профилактики СВТ после завершения начального терапевтического цикла.

Цель: продемонстрировать превосходство мезогликана (Prisma®) по сравнению с плацебо в снижении частоты тромбоэмболических осложнений (рецидив/расширение тромбоза поверхностных вен (ТГВ), тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочной эмболии (ТЭЛА)) у пациентов, завершивших цикл терапии острой фазы после тромбоза поверхностных вен.

Исследователи: 18 итальянских центров с подтвержденным опытом лечения и профилактики венозных тромбоэмболических заболеваний.

Дизайн исследования:

Фаза II, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование превосходства, в котором сравнивали мезогликан (Prisma®) 50 мг и плацебо, при двукратном пероральном приеме в день.

Лечение исследования:

Экспериментальный препарат: мезогликан (Prisma®), уже применяемый при лечении хронических венозных язв, представляет собой сложный мукополисахарид, состоящий из смеси гликозаминогликанов (в основном гепарансульфат, дерматансульфат), ингибиторов тромбина и фактора Ха и активен в восстановить поток-опосредованную вазодилатацию.

Используется в пероральной форме, в твердых капсулах, по 50 мг два раза в день в течение 12 месяцев. Референтная терапия: плацебо, органолептически неотличимое от экспериментального препарата, 2 раза в сутки в течение 12 мес.

Маскировка: исследование проводится в «двойном слепом режиме».

Методология и этапы исследования:

Получение письменного согласия: исследователь информирует заинтересованную сторону о том, что участие в исследовании является добровольным и что отказ не приведет к потере какой-либо выгоды или каким-либо образом повлияет на отношения с врачом. Кроме того, будет объявлено, что выход из исследования возможен в любое время без указания конкретной причины. Перед включением в исследование каждый субъект получит от исследователя полное объяснение характера и цели исследования, а также описание преимуществ и рисков, связанных с участием. Также будет упомянуто страховое покрытие и разъяснены соответствующие процедуры в случае травм. Субъекту будет предоставлен четкий информационный лист, охватывающий все важные аспекты исследования. После прочтения субъект будет иметь возможность задать вопросы, и ему будет предоставлено достаточно времени для рассмотрения различных представленных аспектов, прежде чем его попросят подписать и поставить дату на форме информированного согласия.

Оригинал подписанной и датированной формы информированного согласия будет храниться исследователем в «файле исследования», хранящемся в Центре. Субъект получит копию формы информированного согласия, подписанную и датированную для дальнейшего использования.

Скрининг: после получения письменного информированного согласия все потенциальные субъекты пройдут скрининговый визит. Если они удовлетворяют предварительно установленным критериям включения и исключения, они будут включены в исследование и подвергнуты ультразвуковому исследованию с использованием цветной дуплексной ультрасонографии (CCDU) ​​нижних конечностей (исследование в стандартной клинической практике, поскольку в конце лечение острой фазы), чтобы исключить сопутствующее поражение глубоких венозного круга или расширение начальной СВТ, что предполагает продление парентеральной антикоагулянтной терапии. Будет проведен анализ крови для определения общего анализа крови, АЛТ, АСТ, креатинина, ПВ-МНО, АЧТВ и ПЦР.

Рандомизация: централизованно, через специальное приложение веб-сайта EDC, с распределением 1:1 (стратифицировано по возрасту = 60 лет и полу, в блоках переменного размера, случайным образом из 4 и 6 единиц) между плацебо и мезогликаном. Предполагается, что зачисление было завершено за 24 месяца.

Плановые визиты: осмотры через 3, 6, 9, 12 месяцев лечения и через 24 месяца при:

• общая клиническая оценка и соблюдение режима лечения,
• сбор информации о любых тромбоэмболических явлениях и/или нежелательных явлениях,
• оценка показателей rVCSS и VEINES/Sym-QoL,
• в 12 месяцев - CCDU и забор крови на общий анализ крови, АЛТ, АСТ, креатинин, ПВ-МНО, АЧТВ и ПЦР.
• в 24 месяца забор крови на общий анализ крови, АЛТ, АСТ, креатинин, ПВ-МНО, АЧТВ и ПЦР.

Субъект будет проинструктирован присутствовать в любое время для клинической проверки в случае появления признаков/симптомов, указывающих на тромбоэмболические явления.

В период лечения в дни: 30, 60, 135, 225, 315 (+-5 дней) от рандомизации, а в последующем периоде через 3, 6 и 9 месяцев от окончания лечения и далее каждые 6 месяцев до окончания исследования с субъектами свяжется по телефону обученный персонал, чтобы оценить их соблюдение режима лечения, возможное использование запрещенных препаратов и возникновение нежелательных явлений и/или конечные точки исследования.

Не допускается одновременный прием пероральных или парентеральных антикоагулянтов, флеботропных средств, НПВП при хроническом и непрерывном лечении (за исключением эпизодического симптоматического применения НПВП), двойных антиагрегантов или АСК >160 мг/сут, обезболивающих средств центрального действия в период исследования не допускается. .

Современное использование эластокомпрессионной терапии, реальной эффективности которой нет, остается на усмотрение клинициста.

Участники навсегда выбывают из исследования, если происходит: одна из основных конечных точек, начало одного из критериев исключения, серьезное нежелательное явление (СНЯ), достигающее одного из критериев исключения, отзыв согласия.

Критерии оценки:

Первичная конечная точка эффективности: кумулятивное возникновение первого события с инструментальным подтверждением, произошедшего во время лечения в рамках исследования, между: рецидивом или расширением, бессимптомным или симптоматическим, СВТ, новым ТГВ (проксимальным бессимптомным или симптоматическим/симптомным изолированным дистальным), легочной эмболией. (фатальный или симптоматический нефатальный).

Вторичные конечные точки эффективности: кумулятивное возникновение первого события между: рецидивом или расширением, бессимптомным или симптоматическим, СВТ, новым проксимальным/дистальным ТГВ (бессимптомным или симптоматическим), легочной эмболией (фатальной или симптоматической нефатальной); изменение показателей rVCSS (эффективность) и VEINES/Sym-QoL (качество жизни) в процессе лечения и в последующие 12 мес; реканализация вены, вовлеченной в первичный тромбоз; новое развитие глубокого и/или поверхностного венозного рефлюкса; воздействие эластокомпрессионной терапии; вклад уровней ПЦР в прогнозирование наступления первичной конечной точки.

Конечная точка безопасности: серьезные нежелательные явления, общее количество нежелательных явлений. Геморрагические НЯ классифицируются как большие и малые (Рекомендации ISTH).

Копия диагностического отчета по первому рассмотренному событию будет в обязательном порядке собрана и передана в координирующий центр для подтверждения события.