Mesoglicano (Prisma®) Versus Placebo na Prevenção Secundária da Trombose Venosa Superficial

Justificativa: A TVS é uma condição clínica relativamente comum, com evidências recentes de associação com o desenvolvimento de TVP e/ou embolia pulmonar que mudou a percepção do risco dessa doença (com dados conflitantes na literatura: 3-33%). Estudos anteriores de história natural observaram que complicações tromboembólicas (recaída/extensão de TVS, TVP, EP) podem afetar até 10-15% dos indivíduos em 3-6 meses a partir do evento inicial, apesar do tratamento adequado da fase aguda. Não há estudos na literatura que tenham investigado prospectivamente a utilidade da terapia medicamentosa na prevenção secundária da TVS após o término do ciclo terapêutico inicial.

Objetivo: Demonstrar a superioridade do mesoglicano (Prisma®), em relação ao placebo, na redução da incidência de complicações tromboembólicas (recidiva/extensão de trombose venosa superficial (TVS), trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP)) em pacientes que completaram o ciclo de terapia da fase aguda após trombose venosa superficial.

Investigadores: 18 centros italianos com experiência comprovada no tratamento e prevenção da doença tromboembólica venosa.

Design de estudo:

Estudo de superioridade de fase II, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, comparando mesoglicano (Prisma®) 50 mg e placebo, ambos em dose oral dupla diária.

Tratamento do estudo:

Droga experimental: o mesoglicano (Prisma®), já utilizado no tratamento de úlceras venosas crônicas, é um mucopolissacarídeo complexo, composto por uma mistura de glicosaminoglicanos (principalmente heparan-sulfato, dermatan sulfato), inibidores da trombina e do Fator Xa e atua na restaurar a vasodilatação mediada por fluxo.

Usado em formulação oral, cápsulas duras, 50 mg, duas vezes ao dia, por 12 meses. Terapia de referência: placebo, organolepticamente indistinguível da droga experimental, duas vezes ao dia, por 12 meses.

Mascaramento: o estudo é conduzido em "duplo-cego".

Metodologia e fases do estudo:

Coleta de Consentimento por Escrito: o investigador informará ao interessado que a participação no estudo é voluntária e que a recusa não acarretará a perda de nenhum benefício ou de qualquer forma afetará o relacionamento com o médico. Além disso, será anunciado que a retirada do estudo é possível a qualquer momento sem a necessidade de fornecer um motivo específico. Antes de ser inscrito no estudo, cada participante receberá uma explicação completa sobre a natureza e o objetivo do estudo pelo investigador, juntamente com uma descrição dos benefícios e riscos associados à participação. A cobertura de seguro também será mencionada e os procedimentos relacionados em caso de lesões serão explicados. Uma folha de informação clara será entregue ao sujeito cobrindo todos os aspectos importantes do estudo. Uma vez lido, o sujeito terá a oportunidade de fazer perguntas e será dado tempo suficiente para considerar os vários aspectos apresentados, antes de ser solicitado a assinar e datar o termo de consentimento livre e esclarecido.

A cópia original do formulário de consentimento informado assinado e datado será mantida pelo investigador no "arquivo de estudo" mantido no Centro. O sujeito receberá uma cópia do formulário de consentimento informado assinado e datado para referência futura.

Triagem: depois de obter o consentimento informado por escrito, todos os indivíduos em potencial completarão a visita de triagem. Se satisfizerem os critérios de inclusão e exclusão pré-fixados, serão inscritos no estudo e submetidos a estudo ultrassonográfico usando ultrassonografia duplex codificada por cores (CCDU) ​​dos membros inferiores (investigação na prática clínica padrão porque no final do tratamento da fase aguda), para excluir um envolvimento concomitante do círculo venoso profundo, ou uma extensão da TVS inicial, o que implicaria a extensão da terapia anticoagulante parenteral. Um exame de sangue será realizado para determinar hemograma completo, ALT, AST, creatinina, PT-INR, aPTT e PCR.

Randomização: centralizada, por meio de aplicativo específico do site da EDC, com alocação 1:1 (estratificada por idade = 60 anos e sexo, em blocos de tamanho variável, aleatório de 4 e 6 unidades) entre placebo e mesoglicano. Estima-se que a inscrição foi concluída em 24 meses.

Consultas agendadas: check-ups aos 3, 6, 9, 12 meses durante o tratamento e aos 24 meses com:

• avaliação clínica geral e adesão ao tratamento,
• coleta de informações sobre quaisquer eventos tromboembólicos e/ou eventos adversos,
• avaliação dos escores rVCSS e VEINES / Sym-QoL,
• aos 12 meses, CCDU e coleta de sangue para hemograma completo, ALT, AST, creatinina, PT-INR, aPTT e PCR.
• aos 24 meses, coleta de sangue para hemograma completo, ALT, AST, creatinina, PT-INR, aPTT e PCR.

O sujeito será instruído a estar presente a qualquer momento para uma verificação clínica em caso de sinais/sintomas sugestivos de eventos tromboembólicos.

Durante o período de tratamento nos dias: 30, 60, 135, 225, 315 (+ -5 dias) a partir da randomização, e no período de acompanhamento após 3, 6 e 9 meses a partir do final do tratamento e depois a cada 6 meses até o final do estudo, os indivíduos serão contatados por telefone por pessoal treinado para avaliar sua adesão ao tratamento, o possível uso de medicamentos não permitidos e o início de eventos adversos e/ou desfechos do estudo.

Não é permitido durante o estudo o uso concomitante de anticoagulantes orais ou parenterais, flebotrópicos, AINEs em tratamento crônico e contínuo (exceto para uso sintomático ocasional de AINEs), antiagregante duplo ou AAS > 160 mg/dia, analgésicos de ação central .

O uso contemporâneo da terapia elastocompressiva, sem evidências de real eficácia, fica a critério do clínico.

Os participantes sairão permanentemente do estudo se ocorrer: um dos desfechos primários, o início de um dos critérios de exclusão, um evento adverso grave (SAE) que atinja um dos critérios de exclusão, a retirada do consentimento.

Critério de avaliação:

Ponto final primário de eficácia: ocorrência cumulativa do primeiro evento, com confirmação instrumental, ocorrendo durante o tratamento do estudo entre: recorrência ou extensão de, assintomática ou sintomática, TVS, nova TVP (proximal assintomática ou sintomática/sintomática isolada distal), embolia pulmonar (fatal ou sintomático não fatal).

Desfechos secundários de eficácia: Ocorrência cumulativa do primeiro evento entre: recorrência ou extensão de TVS assintomática ou sintomática, nova TVP proximal/distal (assintomática ou sintomática), embolia pulmonar (fatal ou sintomática não fatal); modificação do escore rVCSS (eficácia) e VEINES/Sym-QoL (qualidade de vida) no tratamento e nos 12 meses seguintes; recanalização da veia envolvida no evento trombótico primário; novo desenvolvimento de refluxo venoso profundo e/ou superficial; impacto da terapia elasto-compressiva; contribuição dos níveis de PCR na previsão do início do desfecho primário.

Ponto final de segurança: Eventos adversos graves, Total de eventos adversos. Os EAs hemorrágicos são classificados como maiores ou menores (Diretrizes ISTH).

Uma cópia do Relatório de Diagnóstico do primeiro evento considerado será obrigatoriamente recolhida e transmitida ao centro coordenador para validação do evento.