Mésoglycane (Prisma®) versus placebo dans la prévention secondaire de la thrombose veineuse superficielle

Justification : La TVS est une affection clinique relativement courante, avec des preuves récentes d'association avec le développement d'une TVP et/ou d'une embolie pulmonaire qui a modifié la perception du risque de cette maladie (avec des données contradictoires dans la littérature : 3-33 %). Des études d'histoire naturelle antérieures ont observé que les complications thromboemboliques (rechute/extension de TVS, TVP, EP) peuvent affecter jusqu'à 10-15 % des sujets à 3-6 mois de l'événement initial, malgré un traitement adéquat de la phase aiguë. Il n'y a pas d'études de la littérature qui ont étudié de manière prospective l'utilité de la pharmacothérapie dans la prévention secondaire de la TVS une fois le cycle thérapeutique initial terminé.

Objectif : Démontrer la supériorité du mésoglycane (Prisma®), par rapport au placebo, dans la réduction de l'incidence des complications thromboemboliques (récidive/extension de thrombose veineuse superficielle (TSV), thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (EP)) chez les patients ayant terminé le cycle de traitement de la phase aiguë après une thrombose veineuse superficielle.

Investigateurs : 18 centres italiens ayant une expérience avérée dans le traitement et la prévention de la maladie thromboembolique veineuse.

Étudier le design:

Étude de supériorité de phase II, multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant le mésoglycane (Prisma®) 50 mg et un placebo, tous deux en double prise orale quotidienne.

Traitement de l'étude :

Médicament expérimental : le mésoglycane (Prisma®), déjà utilisé dans le traitement des ulcères veineux chroniques, est un mucopolysaccharide complexe, composé d'un mélange de glycosaminoglycanes (principalement héparane-sulfate, dermatane sulfate), inhibiteurs de la thrombine et du facteur Xa et actif dans restaurer la vasodilatation médiée par le flux.

Utilisé en formulation orale, gélules, 50 mg, deux fois par jour, pendant 12 mois. Thérapie de référence : placebo, organoleptiquement indiscernable du médicament expérimental, deux fois par jour, pendant 12 mois.

Masquage : l'étude est menée en "double aveugle".

Méthodologie et phases de l'étude :

Recueil du consentement écrit : l'investigateur informera l'intéressé que la participation à l'étude est volontaire et que le refus n'entraînera la perte d'aucun bénéfice ni n'affectera en aucune manière la relation avec le médecin. De plus, il sera annoncé que le retrait de l'étude est possible à tout moment sans avoir à fournir de raison particulière. Avant d'être inscrit à l'étude, chaque sujet recevra une explication complète de la nature et du but de l'étude par l'investigateur, ainsi qu'une description des avantages et des risques associés à la participation. La couverture d'assurance sera également mentionnée et les procédures connexes en cas de blessures seront expliquées. Une fiche d'information claire sera remise au sujet couvrant tous les aspects importants de l'étude. Une fois lu, le sujet aura la possibilité de poser des questions et un temps suffisant sera accordé pour considérer les différents aspects présentés, avant d'être invité à signer et à dater le formulaire de consentement éclairé.

L'original du formulaire de consentement éclairé signé et daté sera conservé par l'investigateur dans le « dossier d'étude » conservé au Centre. Le sujet recevra une copie du formulaire de consentement éclairé signé et daté pour référence future.

Dépistage : après avoir obtenu un consentement éclairé écrit, tous les sujets potentiels effectueront la visite de dépistage. S'ils satisfont aux critères d'inclusion et d'exclusion préfixés, ils seront enrôlés dans l'étude et soumis à une étude échographique par échographie duplex à code couleur (CCDU) ​​des membres inférieurs (investigation en pratique clinique courante car à la fin de la traitement de la phase aiguë), pour exclure une atteinte concomitante du cercle veineux profond, ou une extension de la TVS initiale, qui impliquerait l'extension de l'anticoagulothérapie parentérale. Un test sanguin sera effectué pour déterminer la formule sanguine complète, l'ALT, l'AST, la créatinine, le PT-INR, l'aPTT et la PCR.

Randomisation : centralisée, via une application spécifique du site EDC, avec répartition 1 :1 (stratifié par âge = 60 ans et sexe, en blocs de taille variable, aléatoire de 4 et 6 unités) entre placebo et mésoglycane. On estime que l'inscription a été achevée en 24 mois.

Visites programmées : contrôles à 3, 6, 9, 12 mois pendant le traitement et à 24 mois avec :

• évaluation clinique globale et observance du traitement,
• collecte d'informations sur d'éventuels événements thromboemboliques et/ou indésirables,
• évaluation des scores rVCSS et VEINES / Sym-QoL,
• à 12 mois, CCDU et prélèvement sanguin pour numération globulaire complète, ALT, AST, créatinine, PT-INR, aPTT et PCR.
• à 24 mois, prise de sang pour numération globulaire complète, ALT, AST, créatinine, PT-INR, aPTT et PCR.

Le sujet sera invité à être présent à tout moment pour un contrôle clinique en cas de signes/symptômes évocateurs d'événements thromboemboliques.

Pendant la période de traitement aux jours : 30, 60, 135, 225, 315 (+-5 jours) à partir de la randomisation, et dans la période de suivi après 3, 6 et 9 mois à partir de la fin du traitement puis tous les 6 mois jusqu'à la fin de l'étude, les sujets seront contactés par téléphone par du personnel formé pour évaluer leur observance du traitement, l'utilisation éventuelle de médicaments non autorisés et l'apparition d'événements indésirables et / ou les critères d'évaluation de l'étude.

L'utilisation concomitante d'anticoagulants oraux ou parentéraux, de phlébotropes, d'AINS en traitement chronique et continu (sauf pour l'utilisation occasionnelle symptomatique d'AINS), de double-anti-agrégation ou d'AAS > 160 mg/jour, d'analgésiques à action centrale n'est pas autorisée pendant l'étude .

L'utilisation contemporaine de la thérapie élasto-compressive, dont il n'existe aucune preuve d'efficacité réelle, est laissée à l'appréciation du clinicien.

Les participants sortiront définitivement de l'étude si cela se produit : l'un des critères d'évaluation principaux, l'apparition de l'un des critères d'exclusion, un événement indésirable grave (EIG) qui atteint l'un des critères d'exclusion, le retrait du consentement.

Critère d'évaluation:

Critère de jugement principal : Survenance cumulée du premier événement, avec confirmation instrumentale, survenu au cours du traitement de l'étude entre : récidive ou extension, asymptomatique ou symptomatique, d'une TVS, nouvelle TVP (proximale asymptomatique ou symptomatique/distale isolée symptomatique), embolie pulmonaire (mortelle ou symptomatique non mortelle).

Critères secondaires d'efficacité : Présence cumulée du premier événement entre : récidive ou extension, asymptomatique ou symptomatique, TVS, nouvelle TVP proximale/distale (asymptomatique ou symptomatique), embolie pulmonaire (mortelle ou symptomatique non mortelle) ; modification du score rVCSS (efficacité) et VEINES/Sym-QoL (qualité de vie) en traitement et dans les 12 mois suivants ; recanalisation de la veine impliquée dans l'événement thrombotique primaire ; évolution récente du reflux veineux profond et/ou superficiel ; impact de la thérapie élasto-compressive ; contribution des niveaux de PCR dans la prédiction de l'apparition du critère d'évaluation principal.

Point final de sécurité : événements indésirables graves, nombre total d'événements indésirables. Les EI hémorragiques sont classés comme majeurs ou mineurs (Directives de l'ISTH).

Une copie du rapport de diagnostic du premier événement considéré sera obligatoirement collectée et transmise au centre coordinateur pour la validation de l'événement.