Mesoglicano (Prisma®) Versus Placebo en la Prevención Secundaria de la Trombosis Venosa Superficial

Justificación: La TSV es una condición clínica relativamente común, con evidencia reciente de asociación con el desarrollo de TVP y/o embolismo pulmonar que ha cambiado la percepción del riesgo de esta enfermedad (con datos contradictorios en la literatura: 3-33 %). Estudios previos de historia natural han observado que las complicaciones tromboembólicas (recaída/extensión de la TSV, TVP, EP) pueden afectar hasta el 10-15 % de los sujetos a los 3-6 meses del evento inicial, a pesar del tratamiento adecuado de la fase aguda. No existen estudios en la literatura que hayan investigado prospectivamente la utilidad del tratamiento farmacológico en la prevención secundaria de la TSV una vez finalizado el ciclo terapéutico inicial.

Objetivo: Demostrar la superioridad del mesoglicano (Prisma®), en comparación con el placebo, en la reducción de la incidencia de complicaciones tromboembólicas (recaída/extensión de trombosis venosa superficial (TSV), trombosis venosa profunda (TVP), embolismo pulmonar (EP)) en pacientes que han completado el ciclo de terapia de la fase aguda después de la trombosis venosa superficial.

Investigadores: 18 centros italianos con experiencia contrastada en el tratamiento y prevención de la enfermedad tromboembólica venosa.

Diseño del estudio:

Estudio de superioridad fase II, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego comparando mesoglicano (Prisma®) 50 mg y placebo, ambos en doble toma oral diaria.

Tratamiento del estudio:

Medicamento experimental: el mesoglicano (Prisma®), ya utilizado en el tratamiento de las úlceras venosas crónicas, es un mucopolisacárido complejo, compuesto por una mezcla de glicosaminoglicanos (principalmente heparán-sulfato, dermatán sulfato), inhibidores de la trombina y del Factor Xa y activo en restaurar la vasodilatación mediada por flujo.

Se usa en formulación oral, cápsulas duras, 50 mg, dos veces al día, durante 12 meses. Terapia de referencia: placebo, organolépticamente indistinguible del fármaco experimental, dos veces al día, durante 12 meses.

Enmascaramiento: el estudio se realiza en "doble ciego".

Metodología y fases del estudio:

Recogida del consentimiento por escrito: el investigador informará al interesado que la participación en el estudio es voluntaria y que la negativa no supondrá la pérdida de ningún beneficio ni afectará en modo alguno la relación con el médico. Además, se anunciará que es posible retirarse del estudio en cualquier momento sin tener que proporcionar una razón específica. Antes de inscribirse en el estudio, cada sujeto recibirá una explicación completa de la naturaleza y el propósito del estudio por parte del investigador, junto con una descripción de los beneficios y riesgos asociados con la participación. También se mencionará la cobertura del seguro y se explicarán los procedimientos relacionados en caso de lesiones. Se entregará una hoja de información clara al sujeto que cubra todos los aspectos importantes del estudio. Una vez leído, el sujeto tendrá la oportunidad de hacer preguntas y se le dará tiempo suficiente para considerar los diversos aspectos presentados, antes de que se le solicite firmar y fechar el formulario de consentimiento informado.

El investigador conservará la copia original del formulario de consentimiento informado firmado y fechado en el "archivo del estudio" que se conserva en el Centro. El sujeto recibirá una copia del formulario de consentimiento informado firmado y fechado para referencia futura.

Selección: después de obtener el consentimiento informado por escrito, todos los sujetos potenciales completarán la visita de selección. Si cumplen los criterios de inclusión y exclusión prefijados, serán incluidos en el estudio y serán sometidos a estudio ecográfico mediante ultrasonografía dúplex codificada por colores (CCDU) ​​de miembros inferiores (investigación en la práctica clínica habitual porque al final del tratamiento de la fase aguda), para excluir una afectación concomitante del círculo venoso profundo, o una extensión de la TSV inicial, lo que implicaría la prolongación de la terapia anticoagulante parenteral. Se realizará un análisis de sangre para determinar hemograma completo, ALT, AST, creatinina, PT-INR, aPTT y PCR.

Aleatorización: centralizada, a través de una aplicación específica de la web de la EDC, con asignación 1:1 (estratificada por edad = 60 años y sexo, en bloques de tamaño variable, aleatoria de 4 y 6 unidades) entre placebo y mesoglicano. Se estima que la inscripción se completó en 24 meses.

Visitas programadas: revisiones a los 3, 6, 9, 12 meses durante el tratamiento y a los 24 meses con:

• evaluación clínica general y cumplimiento del tratamiento,
• recopilación de información sobre cualquier evento tromboembólico y / o eventos adversos,
• evaluación de las puntuaciones rVCSS y VEINES / Sym-QoL,
• a los 12 meses, CCDU y toma de sangre para hemograma completo, ALT, AST, creatinina, PT-INR, aPTT y PCR.
• a los 24 meses toma de muestra sanguínea para hemograma completo, ALT, AST, creatinina, PT-INR, aPTT y PCR.

Se indicará al sujeto que esté presente en cualquier momento para un control clínico en caso de signos/síntomas sugestivos de eventos tromboembólicos.

Durante el periodo de tratamiento en los días: 30, 60, 135, 225, 315 (+ -5 días) desde la aleatorización, y en el periodo de seguimiento a los 3, 6 y 9 meses desde la finalización del tratamiento y luego cada 6 meses hasta la finalización del estudio, los sujetos serán contactados telefónicamente por personal capacitado para evaluar su cumplimiento del tratamiento, el posible uso de medicamentos no permitidos y la aparición de eventos adversos y/o puntos finales del estudio.

No está permitido durante el estudio el uso concomitante de anticoagulantes orales o parenterales, flebotrópicos, AINE en tratamiento crónico y continuado (salvo el uso sintomático ocasional de AINE), doble antiagregación o AAS > 160 mg/día, analgésicos de acción central. .

El uso contemporáneo de la terapia elastocompresiva, de la cual no hay evidencia de efectividad real, se deja a juicio del médico.

Los participantes saldrán permanentemente del estudio si ocurre: uno de los puntos finales primarios, la aparición de uno de los criterios de exclusión, un evento adverso grave (SAE) que cumple con uno de los criterios de exclusión, la retirada del consentimiento.

Criterios de evaluación:

Criterio principal de valoración de la eficacia: Aparición acumulativa del primer evento, con confirmación instrumental, que se produzca durante el tratamiento del estudio entre: recurrencia o extensión de, TSV asintomática o sintomática, TVP nueva (asintomática proximal o sintomática/distal aislada sintomática), embolia pulmonar (mortal o sintomático no mortal).

Criterios de valoración secundarios de la eficacia: Aparición acumulativa del primer evento entre: recurrencia o extensión de, asintomática o sintomática, TSV, nueva TVP proximal/distal (asintomática o sintomática), embolia pulmonar (mortal o sintomática no mortal); modificación de la puntuación rVCSS (eficacia) y VEINES/Sym-QoL (calidad de vida) en tratamiento y en los siguientes 12 meses; recanalización de la vena involucrada en el evento trombótico primario; nuevo desarrollo de reflujo venoso profundo y/o superficial; impacto de la terapia elasto-compresiva; contribución de los niveles de PCR en la predicción del inicio del punto final primario.

Punto final de seguridad: eventos adversos graves, eventos adversos totales. Los EA hemorrágicos se clasifican en mayores o menores (Directrices ISTH).

Obligatoriamente se recogerá una copia del Informe de Diagnóstico del primer evento considerado y se transmitirá al centro coordinador para la validación del evento.