Mesoglicano (Prisma®) Versus Placebo nella prevenzione secondaria della trombosi venosa superficiale

Razionale: SVT è una condizione clinica relativamente comune, con recenti evidenze di associazione con lo sviluppo di TVP e/o embolia polmonare che ha modificato la percezione del rischio di questa malattia (con dati contrastanti in letteratura: 3-33%). Precedenti studi di storia naturale hanno osservato che le complicanze tromboemboliche (ricadute/estensione di SVT, TVP, EP) possono interessare fino al 10-15% dei soggetti a 3-6 mesi dall'evento iniziale, nonostante un adeguato trattamento della fase acuta. Non esistono studi in letteratura che abbiano indagato in modo prospettico l'utilità della terapia farmacologica nella prevenzione secondaria della SVT una volta completato il ciclo terapeutico iniziale.

Obiettivo: Dimostrare la superiorità del mesoglicano (Prisma®), rispetto al placebo, nel ridurre l'incidenza delle complicanze tromboemboliche (recidiva/estensione della trombosi venosa superficiale (TSV), trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP)) nei pazienti che hanno completato il ciclo di terapia della fase acuta dopo trombosi venosa superficiale.

Sperimentatori: 18 centri italiani con comprovata esperienza nel trattamento e nella prevenzione della malattia tromboembolica venosa.

Disegno dello studio:

Studio di superiorità di fase II, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco che confronta mesoglicano (Prisma®) 50 mg e placebo, entrambi in doppia assunzione giornaliera orale.

Trattamento in studio:

Farmaco sperimentale: il mesoglicano (Prisma®), già utilizzato nel trattamento delle ulcere venose croniche, è un mucopolisaccaride complesso, composto da una miscela di glicosaminoglicani (principalmente eparan-solfato, dermatan solfato), inibitori della trombina e del Fattore Xa e attivo nella ripristinare la vasodilatazione flusso-mediata.

Utilizzato in formulazione orale, capsule rigide, 50 mg, due volte al giorno, per 12 mesi. Terapia di riferimento: placebo, organoletticamente indistinguibile dal farmaco sperimentale, due volte al giorno, per 12 mesi.

Mascheramento: lo studio è condotto in "doppio cieco".

Metodologia e fasi dello studio:

Raccolta del consenso scritto: lo sperimentatore informerà l'interessato che la partecipazione allo studio è volontaria e che il rifiuto non comporterà la perdita di alcun beneficio né pregiudicherà in alcun modo il rapporto con il medico. Inoltre, verrà comunicato che il ritiro dallo studio è possibile in qualsiasi momento senza dover fornire una motivazione specifica. Prima di essere arruolato nello studio, ogni soggetto riceverà una spiegazione completa della natura e dello scopo dello studio da parte dello sperimentatore, insieme a una descrizione dei benefici e dei rischi associati alla partecipazione. Verranno inoltre menzionate le coperture assicurative e spiegate le relative procedure in caso di infortuni. Al soggetto verrà consegnato un foglio informativo chiaro che copra tutti gli aspetti importanti dello studio. Una volta letto, il soggetto avrà la possibilità di porre domande e verrà concesso tempo sufficiente per considerare i vari aspetti presentati, prima di essere invitato a firmare e datare il modulo di consenso informato.

La copia originale del modulo di consenso informato firmato e datato sarà conservata dallo sperimentatore nel "fascicolo dello studio" conservato presso il Centro. Il soggetto riceverà una copia del modulo di consenso informato firmato e datato per riferimento futuro.

Screening: dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, tutti i potenziali soggetti completeranno la visita di screening. Se soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione prefissati, saranno arruolati nello studio e saranno sottoposti a studio ecografico utilizzando l'ecografia duplex codificata a colori (CCDU) ​​degli arti inferiori (indagine nella pratica clinica standard perché alla fine del trattamento della fase acuta), per escludere un concomitante interessamento del circolo venoso profondo, o un prolungamento della TSV iniziale, che implicherebbe il prolungamento della terapia anticoagulante parenterale. Verrà eseguito un esame del sangue per determinare l'emocromo completo, ALT, AST, creatinina, PT-INR, aPTT e PCR.

Randomizzazione: centralizzata, tramite apposita applicazione del sito EDC, con allocazione 1:1 (stratificata per età = 60 anni e sesso, in blocchi di dimensione variabile, random di 4 e 6 unità) tra placebo e mesoglicano. Si stima che l'iscrizione sia stata completata in 24 mesi.

Visite programmate: controlli a 3, 6, 9, 12 mesi durante il trattamento e a 24 mesi con:

• valutazione clinica complessiva e compliance al trattamento,
• raccolta di informazioni su eventuali eventi tromboembolici e/o eventi avversi,
• valutazione dei punteggi rVCSS e VEINES / Sym-QoL,
• a 12 mesi, CCDU e prelievo di sangue per emocromo completo, ALT, AST, creatinina, PT-INR, aPTT e PCR.
• a 24 mesi, prelievo di sangue per emocromo completo, ALT, AST, creatinina, PT-INR, aPTT e PCR.

Il soggetto sarà istruito ad essere presente in qualsiasi momento per un controllo clinico in caso di segni/sintomi suggestivi di eventi tromboembolici.

Durante il periodo di trattamento nei giorni: 30, 60, 135, 225, 315 (+ -5 giorni) dalla randomizzazione, e nel periodo di follow-up dopo 3, 6 e 9 mesi dalla fine del trattamento e successivamente ogni 6 mesi fino alla fine dello studio, i soggetti saranno contattati telefonicamente da personale addestrato per valutare la loro compliance al trattamento, l'eventuale uso di farmaci non consentiti e l'insorgenza di eventi avversi e/o end-point dello studio.

Durante lo studio non è consentito l'uso concomitante di anticoagulanti orali o parenterali, flebotropi, FANS in trattamento cronico e continuativo (ad eccezione dell'uso sintomatico occasionale di FANS), doppio antiaggregante o ASA> 160 mg/die, antidolorifici ad azione centrale .

L'uso contemporaneo della terapia elasto-compressiva, di cui non esistono evidenze di reale efficacia, è lasciato al giudizio del clinico.

I partecipanti usciranno definitivamente dallo studio se si verifica: uno degli endpoint primari, l'insorgenza di uno dei criteri di esclusione, un evento avverso grave (SAE) che raggiunge uno dei criteri di esclusione, il ritiro del consenso.

Criteri di valutazione:

Endpoint primario di efficacia: occorrenza cumulativa del primo evento, con conferma strumentale, verificatosi durante il trattamento in studio tra: recidiva o estensione di, asintomatica o sintomatica, SVT, nuova TVP (prossimale asintomatica o sintomatica/sintomatica distale isolata), embolia polmonare (fatale o sintomatico non fatale).

Endpoint secondari di efficacia: occorrenza cumulativa del primo evento tra: recidiva o estensione di, asintomatica o sintomatica, SVT, nuova TVP prossimale/distale (asintomatica o sintomatica), embolia polmonare (fatale o sintomatica non fatale); modifica del punteggio rVCSS (efficacia) e VEINES/Sym-QoL (qualità della vita) in trattamento e nei 12 mesi successivi; ricanalizzazione della vena coinvolta nell'evento trombotico primario; nuovo sviluppo di reflusso venoso profondo e/o superficiale; impatto della terapia elasto-compressiva; contributo dei livelli di PCR nel predire l'insorgenza dell'end-point primario.

Endpoint di sicurezza: eventi avversi gravi, eventi avversi totali. Gli eventi avversi emorragici sono classificati come maggiori o minori (linee guida ISTH).

Una copia del Referto Diagnostico del primo evento considerato sarà obbligatoriamente raccolta e trasmessa al centro coordinatore per la validazione dell'evento.