Синтилимаб плюс бевацизумаб при рецидивирующей/персистирующей светлоклеточной карциноме яичников (INOVA)

Критерии включения:

1. Пациенты женского пола в возрасте ≥ 18 лет и < 75 лет.
2. Должен быть гистологический диагноз светлоклеточного рака яичников. Для опухолей со смешанной гистологией по крайней мере 70% опухолей состоят из светлоклеточной карциномы.
3. Пациенты с рецидивирующей или персистирующей светлоклеточной карциномой яичников должны пройти как минимум одну линию химиотерапии, содержащей препараты платины.
4. Пациенты с рецидивирующей или персистирующей светлоклеточной карциномой яичников должны пройти как минимум одну линию химиотерапии, содержащей препараты платины.

5. Согласно определению RECIST1.1, у пациента должны быть поддающиеся измерению поражения. Поддающиеся измерению поражения определяются как:

   • Существует по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении;
   • При измерении с помощью КТ или МРТ или диаметрометра клинического обследования каждое поражение должно быть ≥ 10 мм. При измерении с помощью рентгенографии грудной клетки каждое поражение должно быть ≥ 20 мм.
   • При измерении лимфатических узлов с помощью КТ или МРТ короткая ось лимфатических узлов должна быть ≥ 15 мм.
6. До начала пробного лечения должно пройти не менее 4 недель после последнего противоопухолевого лечения.
7. Ранее не применялись ингибиторы иммунных контрольных точек.
8. Достаточное количество архивных блоков опухолевой ткани (или не менее 10 свежесрезанных неокрашенных предметных стекол), предоставленных для анализа.
9. Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG ≤ 2.
10. Ожидаемое время выживания > 12 недель.

11. Адекватная гематология и функция органов, в том числе:

    • гемоглобин > 9 г/дл без переливания крови или эритропоэтина за последние 14 дней.
    • ANC ≥ 1,5×109/л без использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора за последние 14 дней.
    • PLT ≥ 9×109/л без переливания крови за последние 14 дней.
    • TBIL ≤ 1,5 × ВГН (синдром Жильбера допускает ≤ 3 × ВГН).
    • АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН (при наличии метастазов в печени АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН).
    • Сывороточный Cr ≤ 1,5 × ВГН или клиренс эндогенного креатинина ≥ 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта).
    • Адекватная функция свертывания, определяемая как МНО или ПВ ≤ 1,5 × ВГН.
    • Нормальная функция щитовидной железы определяется как ТТГ в пределах нормы. Если исходный уровень ТТГ выходит за пределы нормы, также могут быть включены пациенты с общим Т3 (или FT3) и FT4 в пределах нормы.
    • Ферментный спектр миокарда находится в пределах нормы (допускаются также пациенты с простыми лабораторными отклонениями, которые, по мнению исследователя, не имеют клинического значения).

12. Для пациентов с репродуктивным потенциалом тесты крови или мочи на беременность должны быть отрицательными в течение одной недели до включения в исследование. Если существует риск беременности, эффективные меры контрацепции должны использоваться в течение всего пробного лечения до 180 дней после последнего введения (годовая частота неудач <1%), например: использование методов контрацепции с физическим барьером (презервативы) или полное воздержание. . Оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы не допускаются. Для женщин без репродуктивного потенциала определяется как:

    • Естественно вступающий в менопаузу и климактерический период более 1 года.
    • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
    • Уровни сывороточного фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в плазме находятся в пределах менопаузальных стандартов лаборатории исследовательского центра.
13. Пациенты должны понимать процесс исследования и иметь возможность соблюдать протокол исследования в течение периода исследования, включая любое лечение, обследование, осмотр, последующее наблюдение и анкетирование, необходимые для завершения исследования.
14. Пациенты должны быть готовы заполнить анкеты качества жизни во время пробного лечения и последующего наблюдения и согласиться с тем, что результаты этих анкет будут использоваться для клинических исследований.
15. Любые побочные эффекты предыдущей химиотерапии должны вернуться к уровню ≤ СТСАЕ 1 или исходному уровню, за исключением сенсорной невропатии или алопеции со стабильными симптомами ≤ уровня СТСАЕ 2.

Критерий исключения:

1. Персонал, участвующий в разработке или реализации планов исследований.
2. Гистологические признаки неяичникового светлоклеточного рака.
3. Отсутствие образцов опухоли (заархивированных и/или недавно полученных).
4. Предыдущее введение следующих видов терапии в прошлом: препараты против PD-1/PD-L1/PD-L2; или антистимулирующие/синергические ингибирующие Т-клеточные рецепторы (например, CTLA-4, CD134, CD137) лекарственные средства.
5. Пациенты с противопоказаниями к применению бевацизумаба, включая, помимо прочего: перфорацию желудочно-кишечного тракта в анамнезе, хирургическое вмешательство или незаживающую рану в течение 28 дней до назначения комбинированной терапии, сильное кровотечение или недавнее кровохарканье, а также другие обстоятельства, которые не подходят для применения бевацизумаба по мнению врача. оценка.
6. Известно, что у пациентов имеется аллергия на активные ингредиенты или вспомогательные вещества синтилимаба или бевацизумаба.
7. Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию и/или кортикостероиды, или клинические проявления компрессии спинного мозга.
8. В настоящее время участвует в интервенционном клиническом исследовательском лечении или получал другие исследовательские препараты или использовал лечение с использованием исследовательского оборудования в течение 4 недель до первого введения.
9. Диагностика других злокачественных заболеваний, кроме рака яичников, в течение 5 лет до первого введения (за исключением радикально излеченного базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи и/или радикально иссеченного рака in situ).
10. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, применения обезболивающих препаратов, глюкокортикоидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до первого введения. Альтернативная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические глюкокортикоиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системным лечением.
11. Активное кровохарканье (за раз выплевывалось не менее 2,5 мл или 1/2 чайной ложки крови) в течение 3 мес до первого введения.
12. Больные были вакцинированы живой вакциной в течение 1 месяца до первого введенияb.
13. Пациенты получали переливание тромбоцитов или эритроцитарной массы в течение 4 недель до первого введения.
14. Пациенты получают серьезную операцию в течение 4 недель до первого введения (за исключением операции с целью биопсии) или ожидают серьезной операции в течение периода исследования.
15. Пациент получил системное лечение противоопухолевыми китайскими патентованными препаратами или иммуномодулирующими препаратами (включая тимозин, интерферон, интерлейкин, кроме местного применения для контроля плевральной жидкости) в течение 2 недель до первого введения.
16. Пациенты получают системную глюкокортикоидную терапию (за исключением назального спрея, ингаляционных или других местных глюкокортикоидов) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против ФНО)c.
17. Малая хирургия (амбулаторная или стационарная хирургия, требующая местной анестезии, включая катетеризацию центральных вен) в течение 48 часов до первого введения.
18. Используйте аспирин (>325 мг/день) или другие нестероидные противовоспалительные препараты, которые, как известно, ингибируют функцию тромбоцитов, в течение 10 дней подряд в настоящее время или в будущем (в течение 10 дней до первого введения).
19. Текущее или недавнее (в течение 10 дней до первого введения) лечение полной дозой пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в течение 10 дней подрядd.
20. Пациенты имеют наследственную склонность к кровотечениям или дисфункцию свертывания крови, или тромбозы в анамнезе. Или изображение показывает инвазию/инфильтрацию опухоли в крупные кровеносные сосуды, или исследователи или радиологи оценивают тенденцию к кровотечению.
21. Клинически неконтролируемый плевральный выпот/абдоминальный выпот (могут быть включены пациенты, которым не требуется дренирование выпота или остановка дренирования на 3 дня без значительного увеличения выпота).
22. Тяжелые незаживающие раневые язвы или переломы.
23. Известна аллогенная трансплантация органов (кроме трансплантации роговицы) или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
24. Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2).
25. Нелеченный активный гепатит В (определяется как HBsAg-положительный и число обнаруженных при этом копий HBV-ДНК превышает верхнюю границу нормального значения лабораторного отделения исследовательского центра)e.
26. Пациенты, которые беременны или кормят грудью, или планируют забеременеть в течение периода лечения в рамках исследования.
27. Клинически неразрешенная токсичность от предыдущего лечения (≥ 2 степени, за исключением алопеции, невралгии, лимфопении и депигментации кожи).

28. Имеются любые тяжелые или неконтролируемые системные заболевания, такие как:

    • Электрокардиограмма покоя имеет серьезные нарушения ритма, проводимости или морфологии, которые являются тяжелыми и трудно поддающимися контролю, такими как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца выше II степени, желудочковая аритмия или мерцательная аритмия.
    • Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность со степенью ≥ 2 по NYHA.
    • Любой артериальный тромбоз, эмболия или ишемия, например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до включения в исследование.
    • Неудовлетворительный контроль артериального давления (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.).
    • Активный туберкулез.
    • Активная или неконтролируемая инфекция, требующая системного лечения.
    • Клинически активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости, желудочно-кишечная непроходимость.
    • Заболевания печени, такие как цирроз печени, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит.
    • Плохой контроль диабета (ВСК > 10 ммоль/л).
    • Процедуры анализа мочи позволяют предположить, что белок мочи ≥ ++, и подтверждено, что количественное содержание белка в моче за 24 часа составляет > 1,0 г.

    Пациенты с психическими расстройствами, которые не могут сотрудничать с лечением.

29. История болезни или данные о болезни, аномальное лечение или результаты лабораторных анализов, которые могут повлиять на результаты исследования, не позволяют пациентам участвовать в исследовании. Исследователь считает, что существуют другие потенциальные риски, и пациент не подходит для участия в этом исследовании.