Sintilimab Plus Bevacizumab w nawracającym/przetrwałym raku jasnokomórkowym jajnika (INOVA)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjentki w wieku ≥ 18 lat i < 75 lat.
2. Konieczne jest histologiczne rozpoznanie raka jasnokomórkowego jajnika. W przypadku guzów o mieszanej histologii co najmniej 70% guzów składa się z raka jasnokomórkowego.
3. Pacjentki z nawracającym lub przetrwałym rakiem jasnokomórkowym jajnika muszą otrzymać co najmniej jedną linię chemioterapii zawierającej związki platyny.
4. Pacjentki z nawracającym lub przetrwałym rakiem jasnokomórkowym jajnika muszą otrzymać co najmniej jedną linię chemioterapii zawierającej związki platyny.

5. Zgodnie z definicją RECIST 1.1 pacjent musi mieć mierzalne zmiany chorobowe. Mierzalne zmiany chorobowe definiuje się jako:

   • Istnieje co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze;
   • W przypadku pomiaru za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego lub miernika średnicy badania klinicznego każda zmiana musi mieć ≥ 10 mm. Podczas pomiaru na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej każda zmiana musi mieć ≥ 20 mm.
   • Gdy węzły chłonne są mierzone za pomocą CT lub MRI, krótka oś węzłów chłonnych musi wynosić ≥ 15 mm.
6. Przed rozpoczęciem leczenia próbnego muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie od ostatniego leczenia przeciwnowotworowego.
7. Brak wcześniejszego podawania inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego.
8. Do analizy dostarczono wystarczającą ilość zarchiwizowanych bloków tkanki guza (lub co najmniej 10 świeżo pociętych, niebarwionych szkiełek).
9. Wynik stanu sprawności wg ECOG ≤ 2.
10. Przewidywany czas przeżycia > 12 tygodni.

11. Odpowiednia hematologia i czynność narządów, w tym:

    • hemoglobina > 9 g/dl bez transfuzji krwi lub erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni.
    • ANC ≥ 1,5×109/l bez stosowania czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni.
    • PLT ≥ 9×109/l bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni.
    • TBIL ≤ 1,5 × GGN (zespół Gilberta dopuszcza ≤ 3 × GGN).
    • AlAT i AspAT ≤ 2,5 × ULN (w przypadku przerzutów do wątroby ALT i AspAT ≤ 5 × GGN).
    • Cr w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens endogennej kreatyniny ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta).
    • Odpowiednia funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako INR lub PT ≤ 1,5 × GGN.
    • Prawidłowa czynność tarczycy jest definiowana jako TSH w prawidłowym zakresie. Jeśli wyjściowe TSH jest poza normalnym zakresem, można również włączyć pacjentów z całkowitym T3 (lub FT3) i FT4 w normalnym zakresie.
    • Spektrum enzymów mięśnia sercowego mieści się w normie (dopuszcza się również włączenie pacjentów z prostymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi uznanymi przez badacza za nieistotne klinicznie).

12. W przypadku pacjentek z potencjałem rozrodczym testy ciążowe z krwi lub moczu muszą być ujemne w ciągu tygodnia przed przystąpieniem do badania. Jeśli istnieje ryzyko ciąży, należy stosować skuteczne metody antykoncepcji przez cały okres leczenia próbnego do 180 dni po ostatnim podaniu (wskaźnik niepowodzeń w roku < 1%), np.: stosowanie barierowych metod antykoncepcji (prezerwatywy) lub całkowita abstynencja . Doustne, wstrzykiwane lub implantowane hormonalne środki antykoncepcyjne są niedozwolone. Dla kobiet bez potencjału rozrodczego, zdefiniowanych jako:

    • Naturalnie wchodząc w menopauzę i menopauzę przez ponad 1 rok.
    • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    • Stężenia hormonu folikulotropowego w surowicy, hormonu luteinizującego i estradiolu w osoczu mieszczą się w normach menopauzalnych laboratorium ośrodka badawczego.
13. Pacjenci muszą rozumieć proces badania i być w stanie przestrzegać protokołu badania w okresie badania, w tym leczenia, badania, kontroli, obserwacji i kwestionariusza wymaganych do przeprowadzenia badania.
14. Pacjenci muszą być chętni do wypełnienia kwestionariuszy jakości życia podczas leczenia próbnego i obserwacji oraz wyrazić zgodę na wykorzystanie wyników tych kwestionariuszy do badań klinicznych.
15. Wszelkie działania niepożądane poprzedniej chemioterapii muszą powrócić do poziomu ≤ CTCAE 1 lub poziomu wyjściowego, z wyjątkiem neuropatii czuciowej lub łysienia ze stabilnymi objawami ≤ poziomu CTCAE 2.

Kryteria wyłączenia:

1. Personel zaangażowany w formułowanie lub wdrażanie planów badawczych.
2. Histologiczne dowody raka jasnokomórkowego innego niż jajnik.
3. Brak próbek guza (zarchiwizowanych i/lub niedawno uzyskanych).
4. Wcześniejsze stosowanie następujących terapii w przeszłości: leki anty-PD-1/PD-L1/PD-L2; lub leki przeciwstymulujące/synergistyczne hamujące receptor komórek T (na przykład CTLA-4, CD134, CD137).
5. Pacjenci z przeciwwskazaniami do bewacyzumabu, w tym między innymi: przebytą perforacją przewodu pokarmowego, operacją lub niecałkowicie zagojoną raną w ciągu 28 dni przed podaniem terapii skojarzonej, ciężkim krwawieniem lub niedawnym krwiopluciem oraz innymi okolicznościami, które według zaleceń lekarskich są nieodpowiednie dla bewacyzumabu ocena.
6. Wiadomo, że pacjenci są uczuleni na składniki czynne lub pomocnicze sintilimabu lub bewacyzumabu.
7. Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu, które wymagają jednoczesnego leczenia, w tym między innymi operacji, radioterapii i/lub kortykosteroidów lub klinicznych objawów ucisku rdzenia kręgowego.
8. Obecnie uczestniczy w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymał inne badane leki lub leczenie za pomocą aparatury badawczej w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
9. Rozpoznanie innych chorób nowotworowych innych niż rak jajnika w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem (z wyjątkiem radykalnie wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnie wyciętego raka in situ).
10. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymaga leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak stosowanie leków przeciwbólowych, glikokortykosteroidów lub środków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem. Terapie alternatywne (takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy stosowane w niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie są uważane za leczenie ogólnoustrojowe.
11. Aktywne krwioplucie (jednorazowo wypluwano co najmniej 2,5 ml lub 1/2 łyżeczki krwi) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem.
12. Pacjenci zostali zaszczepieni żywą szczepionką w ciągu 1 miesiąca przed pierwszym podaniemb.
13. Pacjenci otrzymali transfuzję płytek krwi lub krwinek czerwonych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
14. Pacjenci przechodzą poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem (z wyjątkiem operacji w celu wykonania biopsji) lub spodziewają się poważnej operacji w okresie badania.
15. Pacjent otrzymał leczenie ogólnoustrojowe przeciwnowotworowym chińskim patentem lub lekami immunomodulującymi (m.in. tymozyną, interferonem, interleukiną, z wyjątkiem miejscowego stosowania do kontrolowania płynu opłucnowego) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
16. Pacjenci otrzymują ogólnoustrojową terapię glikokortykosteroidami (z wyłączeniem aerozolu do nosa, wziewnych lub innych miejscowych glikokortykosteroidów) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej (w tym między innymi cyklofosfamid, azatioprynę, metotreksat, talidomid i leki anty-TNF)c.
17. Drobny zabieg chirurgiczny (operacja ambulatoryjna lub szpitalna wymagająca znieczulenia miejscowego, w tym cewnikowania żyły centralnej) w ciągu 48 godzin przed pierwszym podaniem.
18. Zażywaj aspirynę (>325 mg/dobę) lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, o których wiadomo, że hamują czynność płytek krwi przez 10 kolejnych dni obecnie lub w przyszłości (w ciągu 10 dni przed pierwszym podaniem).
19. Obecne lub niedawno (w ciągu 10 dni przed pierwszym podaniem) doustne lub pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe lub trombolityczne w pełnej dawce przez 10 kolejnych dnid.
20. Pacjenci mają dziedziczną skłonność do krwawień lub zaburzenia krzepnięcia lub zakrzepicę w wywiadzie. Albo obraz przedstawia inwazję/naciekanie guza przez duże naczynia krwionośne albo badacze lub radiologowie oceniają skłonność do krwawień.
21. Klinicznie niekontrolowany wysięk w jamie opłucnej/wysięk w jamie brzusznej (można włączyć pacjentów, którzy nie wymagają drenażu wysięku lub zaprzestania drenażu przez 3 dni bez znacznego wzrostu wysięku).
22. Ciężkie, niezagojone owrzodzenia lub złamania.
23. Znany allogeniczny przeszczep narządów (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
24. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (pozytywne przeciwciała HIV 1/2).
25. Nieleczone aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatnie i jednocześnie wykryta liczba kopii HBV-DNA jest większa niż górna granica normy pracowni laboratoryjnej ośrodka badawczego)e.
26. Pacjentki, które są w ciąży, karmią piersią lub spodziewają się zajścia w ciążę w okresie leczenia w ramach badania.
27. Występuje nierozwiązana klinicznie toksyczność wcześniejszego leczenia (stopień ≥ 2, z wyjątkiem łysienia, nerwobólów, limfopenii i odbarwienia skóry).

28. Istnieją ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, takie jak:

    • W spoczynkowym elektrokardiogramie występują poważne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii, które są ciężkie i trudne do kontrolowania, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca powyżej II stopnia, komorowe zaburzenia rytmu lub migotanie przedsionków.
    • Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca w stopniu ≥ 2 według NYHA.
    • Jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zatorowość lub niedokrwienie, takie jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed kwalifikacją do badania.
    • Niezadowalająca kontrola ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe > 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg).
    • Aktywna gruźlica.
    • Aktywna lub niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
    • Klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień brzuszny, niedrożność przewodu pokarmowego.
    • Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe czynne zapalenie wątroby.
    • Słaba kontrola cukrzycy (FBG > 10 mmol/L).
    • Rutynowe badanie moczu sugeruje, że białko w moczu ≥ ++, a ilościowe stężenie białka w moczu w ciągu 24 godzin zostało potwierdzone jako > 1,0 g.

    Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi, którzy nie mogą współpracować w leczeniu.

29. Historia medyczna lub dowody chorobowe, nieprawidłowe leczenie lub wyniki badań laboratoryjnych, które mogą wpływać na wyniki badania, uniemożliwiają pacjentom udział w badaniu. Badacz uważa, że ​​istnieją inne potencjalne zagrożenia, a pacjent nie nadaje się do udziału w tym badaniu.