Sintilimabe Mais Bevacizumabe em Carcinoma de Ovário de Células Claras Recorrente/Persistente (INOVA)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo feminino com idade ≥ 18 anos e < 75 anos.
2. Deve haver um diagnóstico histológico de carcinoma ovariano de células claras. Para tumores com histologia mista, pelo menos 70% dos tumores são compostos por carcinoma de células claras.
3. Pacientes com carcinoma ovariano de células claras recorrente ou persistente devem receber pelo menos uma linha de quimioterapia contendo platina pré-tratada.
4. Pacientes com carcinoma ovariano de células claras recorrente ou persistente devem receber pelo menos uma linha de quimioterapia contendo platina pré-tratada.

5. De acordo com a definição do RECIST1.1, o paciente deve apresentar lesões mensuráveis. Lesões mensuráveis ​​são definidas como:

   • Existe pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão;
   • Quando medida por TC ou RM ou pelo medidor de diâmetro do exame clínico, cada lesão deve ter ≥ 10 mm. Quando medido por radiografia de tórax, cada lesão deve ser ≥ 20 mm.
   • Quando os linfonodos são medidos por TC ou RM, o eixo curto dos linfonodos deve ser ≥ 15 mm.
6. Deve ser pelo menos 4 semanas antes do último tratamento antitumoral antes de iniciar o tratamento experimental.
7. Nenhuma administração de inibidores de checkpoint imunológico antes.
8. Blocos de tecido tumoral arquivados suficientes (ou pelo menos 10 lâminas de vidro não coradas recém-cortadas) fornecidos para análise.
9. Pontuação do estado de desempenho ECOG ≤ 2.
10. Tempo de sobrevida esperado > 12 semanas.

11. Hematologia adequada e função dos órgãos, incluindo:

    • hemoglobina > 9 g/dL sem transfusão de sangue ou eritropoetina nos últimos 14 dias.
    • CAN ≥ 1,5×109/L sem uso de fator estimulante de colônia de granulócitos nos últimos 14 dias.
    • PLT ≥ 9×109/L sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias.
    • TBIL ≤ 1,5 × LSN (síndrome de Gilbert permite ≤ 3 × LSN).
    • ALT e AST ≤ 2,5 × LSN (se houver metástase hepática, ALT e AST ≤ 5 × LSN).
    • Cr sérico ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina endógena ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
    • Função de coagulação adequada, definida como INR ou PT ≤ 1,5 × LSN.
    • A função tireoidiana normal é definida como TSH dentro da faixa normal. Se o TSH basal estiver fora da faixa normal, também podem ser incluídos pacientes com T3 total (ou FT3) e FT4 dentro da faixa normal.
    • O espectro de enzimas miocárdicas está dentro da faixa normal (pacientes com anormalidades laboratoriais simples julgadas pelo investigador como sem importância clínica também podem ser incluídos).

12. Para pacientes com potencial reprodutivo, os testes de gravidez de sangue ou urina devem ser negativos dentro de uma semana antes de ingressar no estudo. Se houver risco de gravidez, medidas contraceptivas eficazes devem ser usadas durante todo o tratamento experimental até 180 dias após a última administração (taxa de falha anual < 1%), por exemplo: uso de métodos contraceptivos de barreira física (preservativos) ou abstinência total . Oral, injeção ou implantação de contraceptivos hormonais não são permitidos. Para mulheres sem potencial reprodutivo, definido como:

    • Entrando naturalmente na menopausa e na menopausa por mais de 1 ano.
    • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
    • Os níveis séricos de hormônio folículo estimulante, hormônio luteinizante e estradiol plasmático estão dentro dos padrões de menopausa do laboratório do centro de pesquisa.
13. Os pacientes devem entender o processo do estudo e ter a capacidade de cumprir o protocolo do estudo dentro do período do estudo, incluindo qualquer tratamento, exame, inspeção, acompanhamento e questionário necessários para realizar o estudo.
14. Os pacientes devem estar dispostos a preencher os questionários de qualidade de vida durante o tratamento experimental e o acompanhamento, e concordar que os resultados desses questionários serão usados ​​para pesquisa clínica.
15. Quaisquer efeitos colaterais da quimioterapia anterior devem ter retornado a nível ≤ CTCAE 1 ou nível basal, exceto neuropatia sensorial ou alopecia com sintomas estáveis ​​≤ CTCAE nível 2.

Critério de exclusão:

1. Pessoal envolvido na formulação ou implementação de planos de pesquisa.
2. Evidência histológica de carcinoma de células claras não ovariano.
3. Ausência de amostras tumorais (arquivadas e/ou obtidas recentemente).
4. Administração prévia das seguintes terapias no passado: medicamentos anti-PD-1/PD-L1/PD-L2; ou inibição antiestimulante/sinérgica de drogas do receptor de células T (por exemplo, CTLA-4, CD134, CD137).
5. Pacientes com contraindicações de bevacizumabe, incluindo, entre outros: perfuração gastrointestinal anterior, cirurgia ou ferida com cicatrização incompleta dentro de 28 dias antes da administração da terapia combinada, sangramento grave ou hemoptise recente e outras circunstâncias que são inapropriadas para bevacizumabe de acordo com o médico avaliação.
6. Sabe-se que os pacientes são alérgicos aos ingredientes ativos ou excipientes de sintilimabe ou bevacizumabe.
7. Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento simultâneo, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteróides, ou manifestações clínicas de compressão da medula espinhal.
8. Atualmente participando de tratamento de pesquisa clínica intervencionista, ou recebeu outros medicamentos de pesquisa ou usou tratamento de equipamento de pesquisa dentro de 4 semanas antes da primeira administração.
9. Diagnóstico de outras doenças malignas além do câncer de ovário dentro de 5 anos antes da primeira administração (excluindo carcinoma basocelular de pele radicalmente curado, carcinoma de células escamosas de pele e/ou carcinoma radicalmente excisado in situ).
10. Uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (como o uso de medicamentos para aliviar a doença, glicocorticóides ou agentes imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira administração. Terapias alternativas (como tiroxina, insulina ou glicocorticoides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária) não são consideradas tratamentos sistêmicos a.
11. Hemoptise ativa (pelo menos 2,5 ml ou 1/2 colher de chá de sangue foi cuspido de cada vez) dentro de 3 meses antes da primeira administração.
12. Os pacientes foram vacinados com vacina viva dentro de 1 mês antes da primeira administraçãob.
13. Os doentes receberam transfusão de plaquetas ou glóbulos vermelhos nas 4 semanas anteriores à primeira administração.
14. Os pacientes recebem cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira administração (exceto para cirurgia para fins de biópsia) ou esperam cirurgia de grande porte durante o período do estudo.
15. O paciente recebeu tratamento sistêmico com medicamento patenteado chinês antitumoral ou medicamentos imunomoduladores (incluindo timosina, interferon, interleucina, exceto para uso local para controlar o líquido pleural) dentro de 2 semanas antes da primeira administração.
16. Os pacientes estão recebendo terapia sistêmica com glicocorticóides (não incluindo spray nasal, inalação ou outros glicocorticóides locais) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora (incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e drogas anti-TNF)c.
17. Cirurgia menor (cirurgia ambulatorial ou hospitalar que requer anestesia local, incluindo cateterismo venoso central) dentro de 48 horas antes da primeira administração.
18. Use aspirina (>325 mg/dia) ou outros anti-inflamatórios não esteróides conhecidos por inibir a função plaquetária por 10 dias consecutivos no presente ou no futuro (dentro de 10 dias antes da primeira administração).
19. Tratamento atual ou recente (dentro de 10 dias antes da primeira administração) de anticoagulante oral ou parenteral ou tratamento trombolítico por 10 dias consecutivosd.
20. Os pacientes têm uma tendência hereditária de sangramento ou disfunção da coagulação, ou um histórico de trombose. Ou a imagem mostra invasão/infiltração tumoral de grandes vasos sanguíneos ou os pesquisadores ou radiologistas avaliam a tendência de sangramento.
21. Derrame pleural/derrame abdominal clinicamente descontrolado (podem ser incluídos pacientes que não precisam drenar o derrame ou interromper a drenagem por 3 dias sem aumento significativo do derrame).
22. Úlceras ou fraturas graves não cicatrizadas.
23. Transplante alogênico de órgão conhecido (exceto transplante de córnea) ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
24. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo).
25. Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo e o número de cópias de HBV-DNA detectados ao mesmo tempo é maior que o limite superior do valor normal do departamento de laboratório do centro de pesquisa)e.
26. Pacientes grávidas ou amamentando, ou que esperam engravidar durante o período de tratamento do estudo.
27. Há toxicidade clinicamente não resolvida de tratamentos anteriores (≥ Grau 2, exceto para alopecia, neuralgia, linfopenia e despigmentação da pele).

28. Existem doenças sistêmicas graves ou descontroladas, como:

    • O eletrocardiograma de repouso apresenta anormalidades importantes de ritmo, condução ou morfologia graves e de difícil controle, como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco acima de II grau, arritmia ventricular ou fibrilação atrial.
    • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca crônica com grau NYHA ≥ 2.
    • Qualquer trombose arterial, embolia ou isquemia, como infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes de ser selecionado para o estudo.
    • Controle pressórico insatisfatório (pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg).
    • Tuberculose ativa.
    • Infecção ativa ou descontrolada que requer tratamento sistêmico.
    • Diverticulite clinicamente ativa, abscesso abdominal, obstrução gastrointestinal.
    • Doenças hepáticas, como cirrose hepática, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crônica.
    • Mau controle do diabetes (FBG > 10 mmol/L).
    • Rotinas de urina sugerem que proteína na urina ≥ ++, e o quantitativo de proteína na urina de 24 horas é confirmado como > 1,0 g.

    Pacientes com transtornos mentais que não podem cooperar com o tratamento.

29. O histórico médico ou evidência de doença, tratamento anormal ou valores de exames laboratoriais que possam interferir nos resultados do estudo impedem os pacientes de participar do estudo. O investigador acredita que existem outros riscos potenciais e que o paciente não é adequado para participar deste estudo.