Sintilimab Plus Bevacizumab nel carcinoma ovarico a cellule chiare recidivante/persistente (INOVA)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso femminile con età ≥ 18 anni e < 75 anni.
2. Ci deve essere una diagnosi istologica di carcinoma ovarico a cellule chiare. Per i tumori con istologia mista, almeno il 70% dei tumori è composto da carcinoma a cellule chiare.
3. Le pazienti con carcinoma ovarico a cellule chiare ricorrente o persistente devono sottoporsi ad almeno una linea di chemioterapia contenente platino pretrattata.
4. Le pazienti con carcinoma ovarico a cellule chiare ricorrente o persistente devono sottoporsi ad almeno una linea di chemioterapia contenente platino pretrattata.

5. Secondo la definizione di RECIST1.1, il paziente deve avere lesioni misurabili. Le lesioni misurabili sono definite come:

   • C'è almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione;
   • Se misurata mediante TC o RM o misuratore del diametro dell'esame clinico, ciascuna lesione deve essere ≥ 10 mm. Se misurata mediante radiografia del torace, ciascuna lesione deve essere ≥ 20 mm.
   • Quando i linfonodi vengono misurati mediante TC o RM, l'asse corto dei linfonodi deve essere ≥ 15 mm.
6. Devono trascorrere almeno 4 settimane dall'ultimo trattamento antitumorale prima di iniziare il trattamento di prova.
7. Nessuna somministrazione di inibitori del checkpoint immunitario prima.
8. Abbastanza blocchi di tessuto tumorale archiviati (o almeno 10 vetrini non colorati appena tagliati) forniti per l'analisi.
9. Punteggio del performance status ECOG ≤ 2.
10. Tempo di sopravvivenza atteso > 12 settimane.

11. Adeguata ematologia e funzionalità degli organi, tra cui:

    • emoglobina > 9 g/dL senza trasfusioni di sangue o eritropoietina negli ultimi 14 giorni.
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L senza utilizzare il fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni.
    • PLT ≥ 9×109/L senza trasfusioni di sangue negli ultimi 14 giorni.
    • TBIL ≤ 1,5 × ULN (la sindrome di Gilbert consente ≤ 3 × ULN).
    • ALT e AST ≤ 2,5 × ULN (in presenza di metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN).
    • Cr sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina endogena ≥ 50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault).
    • Adeguata funzione della coagulazione, definita come INR o PT ≤ 1,5 × ULN.
    • La funzione tiroidea normale è definita come TSH all'interno del range normale. Se il TSH basale è al di fuori del range normale, possono essere inclusi anche i pazienti con T3 totale (o FT3) e FT4 che rientrano nel range normale.
    • Lo spettro degli enzimi miocardici rientra nell'intervallo normale (possono essere inclusi anche pazienti con semplici anomalie di laboratorio giudicate dallo sperimentatore non significative dal punto di vista clinico).

12. Per i pazienti con potenziale riproduttivo, i test di gravidanza su sangue o urina devono essere negativi entro una settimana prima di partecipare alla sperimentazione. Se esiste il rischio di gravidanza, devono essere utilizzate misure contraccettive efficaci durante l'intero trattamento sperimentale fino a 180 giorni dopo l'ultima somministrazione (tasso di fallimento annuale < 1%), ad esempio: uso di metodi contraccettivi a barriera fisica (preservativi) o astinenza totale . Non sono consentiti orali, iniezioni o impianti di contraccettivi ormonali. Per le donne senza potenziale riproduttivo, definite come:

    • Entrando naturalmente in menopausa e menopausa per più di 1 anno.
    • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
    • I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante ed estradiolo plasmatico rientrano negli standard di menopausa del laboratorio del centro di ricerca.
13. I pazienti devono comprendere il processo di sperimentazione e avere la capacità di rispettare il protocollo di sperimentazione entro il periodo di studio, inclusi eventuali trattamenti, esami, ispezioni, follow-up e questionari necessari per portare a termine la sperimentazione.
14. I pazienti devono essere disposti a completare i questionari sulla qualità della vita durante il trattamento di prova e il follow-up e accettare che i risultati di questi questionari saranno utilizzati per la ricerca clinica.
15. Qualsiasi effetto collaterale della precedente chemioterapia deve essere tornato a ≤ livello CTCAE 1 o al livello basale, ad eccezione della neuropatia sensoriale o dell'alopecia con sintomi stabili ≤ livello CTCAE 2.

Criteri di esclusione:

1. Personale coinvolto nella formulazione o attuazione di piani di ricerca.
2. Evidenza istologica di carcinoma a cellule chiare non ovarico.
3. Mancanza di campioni tumorali (archiviati e/o ottenuti di recente).
4. Precedente somministrazione in passato delle seguenti terapie: farmaci anti-PD-1/PD-L1/PD-L2; o inibizione antistimolante/sinergica dei farmaci del recettore delle cellule T (ad esempio, CTLA-4, CD134, CD137).
5. Pazienti con controindicazioni al bevacizumab, inclusi ma non limitati a: precedente perforazione gastrointestinale, sottoposti a intervento chirurgico o con ferita a guarigione incompleta entro 28 giorni prima della somministrazione della terapia di associazione, sanguinamento grave o emottisi recente e altre circostanze che non sono appropriate per bevacizumab secondo il parere del medico valutazione.
6. È noto che i pazienti sono allergici ai principi attivi o agli eccipienti di sintilimab o bevacizumab.
7. Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate che richiedono un trattamento simultaneo, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi o manifestazioni cliniche di compressione del midollo spinale.
8. Partecipa attualmente a un trattamento di ricerca clinica interventistica, o ha ricevuto altri farmaci di ricerca o ha utilizzato un trattamento di apparecchiature di ricerca entro 4 settimane prima della prima somministrazione.
9. Diagnosi di altre malattie maligne diverse dal carcinoma ovarico entro 5 anni prima della prima somministrazione (escluso carcinoma a cellule basali della pelle radicalmente curato, carcinoma a cellule squamose della pelle e/o carcinoma radicalmente asportato in situ).
10. Una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci antimalarici, glucocorticoidi o agenti immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima somministrazione. Terapie alternative (come tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate trattamenti sistemici a.
11. Emottisi attiva (almeno 2,5 ml o 1/2 cucchiaino di sangue sono stati sputati alla volta) entro 3 mesi prima della prima somministrazione.
12. I pazienti sono stati vaccinati con vaccino vivo entro 1 mese prima della prima somministrazioneb.
13. I pazienti hanno ricevuto trasfusioni di piastrine o globuli rossi nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione.
14. I pazienti ricevono un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione (eccetto per l'intervento chirurgico ai fini della biopsia) o si aspettano un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio.
15. Il paziente ha ricevuto un trattamento sistemico con farmaco brevettato cinese antitumorale o farmaci immunomodulatori (inclusi timosina, interferone, interleuchina, ad eccezione dell'uso locale per controllare il liquido pleurico) entro 2 settimane prima della prima somministrazione.
16. I pazienti sono in terapia con glucocorticoidi sistemici (esclusi spray nasali, inalatori o altri glucocorticoidi locali) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e farmaci anti-TNF)c.
17. Chirurgia minore (chirurgia ambulatoriale o ospedaliera che richiede anestesia locale, inclusa la cateterizzazione venosa centrale) entro 48 ore prima della prima somministrazione.
18. Utilizzare aspirina (>325 mg/die) o altri farmaci antinfiammatori non steroidei noti per inibire la funzione piastrinica per 10 giorni consecutivi attualmente o in futuro (entro 10 giorni prima della prima somministrazione).
19. Trattamento anticoagulante o trombolitico orale o parenterale a dose piena in corso o recente (entro 10 giorni prima della prima somministrazione) per 10 giorni consecutivid.
20. I pazienti hanno una tendenza ereditaria al sanguinamento o una disfunzione della coagulazione o una storia di trombosi. Oppure l'immagine mostra l'invasione/infiltrazione tumorale di grandi vasi sanguigni oi ricercatori oi radiologi valutano la tendenza al sanguinamento.
21. Versamento pleurico/versamento addominale clinicamente non controllato (possono essere inclusi pazienti che non hanno bisogno di drenare il versamento o interrompere il drenaggio per 3 giorni senza un aumento significativo del versamento).
22. Gravi ulcere o fratture della ferita non cicatrizzate.
23. Trapianto di organi allogenico noto (ad eccezione del trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
24. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo).
25. Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positiva e il numero di copie di HBV-DNA rilevate contemporaneamente è superiore al limite superiore del valore normale del dipartimento di laboratorio del centro di ricerca) e.
26. Pazienti in gravidanza o in allattamento o che prevedono una gravidanza durante il periodo di trattamento dello studio.
27. È presente tossicità clinicamente irrisolta da trattamenti precedenti (≥ Grado 2, ad eccezione di alopecia, nevralgia, linfopenia e depigmentazione della pelle).

28. Esistono malattie sistemiche gravi o incontrollate, come:

    • L'elettrocardiogramma a riposo presenta importanti anomalie del ritmo, della conduzione o della morfologia che sono gravi e difficili da controllare, come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco superiore al II grado, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale.
    • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica con grado NYHA ≥ 2.
    • Qualsiasi trombosi arteriosa, embolia o ischemia, come infarto miocardico, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima di essere selezionati per la prova.
    • Controllo della pressione arteriosa insoddisfacente (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg).
    • Tubercolosi attiva.
    • Infezione attiva o incontrollata che richiede un trattamento sistemico.
    • Diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale, ostruzione gastrointestinale.
    • Malattie del fegato come cirrosi epatica, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica.
    • Scarso controllo del diabete (FBG > 10 mmol/L).
    • La routine delle urine suggerisce che le proteine ​​urinarie ≥ ++ e il quantitativo di proteine ​​urinarie delle 24 ore è confermato essere > 1,0 g.

    Pazienti con disturbi mentali che non possono collaborare al trattamento.

29. La storia medica o l'evidenza della malattia, il trattamento anormale oi valori dei test di laboratorio che possono interferire con i risultati dello studio, impediscono ai pazienti di partecipare allo studio. Lo sperimentatore ritiene che vi siano altri rischi potenziali e che il paziente non sia idoneo a partecipare a questo studio.