Sintilimab más bevacizumab en el carcinoma de células claras de ovario recidivante/persistente (INOVA)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes mujeres con edad ≥ 18 años y < 75 años.
2. Debe haber un diagnóstico histológico de carcinoma de células claras de ovario. Para tumores con histología mixta, al menos el 70% de los tumores están compuestos por carcinoma de células claras.
3. Las pacientes con carcinoma de células claras de ovario recurrente o persistente deben recibir al menos una línea de quimioterapia con platino pretratada.
4. Las pacientes con carcinoma de células claras de ovario recurrente o persistente deben recibir al menos una línea de quimioterapia con platino pretratada.

5. Según la definición de RECIST1.1, el paciente debe tener lesiones medibles. Las lesiones medibles se definen como:

   • Hay al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión;
   • Cuando se mide por CT o MRI o el medidor de diámetro del examen clínico, cada lesión debe ser ≥ 10 mm. Cuando se mide por radiografía de tórax, cada lesión debe ser ≥ 20 mm.
   • Cuando los ganglios linfáticos se miden por CT o MRI, el eje corto de los ganglios linfáticos debe ser ≥ 15 mm.
6. Deben transcurrir al menos 4 semanas desde el último tratamiento antitumoral antes de iniciar el tratamiento de prueba.
7. Sin administración previa de inhibidores de puntos de control inmunitarios.
8. Se proporcionaron suficientes bloques de tejido tumoral archivados (o al menos 10 portaobjetos de vidrio sin teñir recién cortados) para el análisis.
9. Puntuación del estado funcional ECOG ≤ 2.
10. Tiempo de supervivencia esperado > 12 semanas.

11. Hematología adecuada y función de órganos, incluyendo:

    • hemoglobina > 9 g/dL sin transfusión de sangre o eritropoyetina en los últimos 14 días.
    • ANC ≥ 1,5×109/L sin usar factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días.
    • PLT ≥ 9×109/L sin transfusión de sangre en los últimos 14 días.
    • TBIL ≤ 1,5 × LSN (el síndrome de Gilbert permite ≤ 3 × LSN).
    • ALT y AST ≤ 2,5 × LSN (si hay metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5 × LSN).
    • Cr sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina endógena ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
    • Función de coagulación adecuada, definida como INR o PT ≤ 1,5 × LSN.
    • La función tiroidea normal se define como TSH dentro del rango normal. Si la TSH basal está fuera del rango normal, también se pueden incluir pacientes con T3 total (o FT3) y FT4 dentro del rango normal.
    • El espectro de enzimas miocárdicas se encuentra dentro del rango normal (también se permite la inclusión de pacientes con anomalías de laboratorio simples que el investigador considere sin importancia clínica).

12. Para pacientes con potencial reproductivo, las pruebas de embarazo en sangre u orina deben ser negativas dentro de una semana antes de unirse al ensayo. Si existe riesgo de embarazo, se deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante todo el tratamiento del ensayo hasta 180 días después de la última administración (tasa de fracaso anual < 1%), por ejemplo: uso de métodos anticonceptivos de barrera física (preservativos) o abstinencia total . No se permiten anticonceptivos orales, inyectables o implantados. Para mujeres sin potencial reproductivo, definidas como:

    • Entrando naturalmente en la menopausia y la menopausia por más de 1 año.
    • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
    • Los niveles séricos de hormona estimulante del folículo, hormona luteinizante y estradiol en plasma se encuentran dentro de los estándares menopáusicos del laboratorio del centro de investigación.
13. Los pacientes deben comprender el proceso del ensayo y tener la capacidad de cumplir con el protocolo del ensayo dentro del período del estudio, incluido cualquier tratamiento, examen, inspección, seguimiento y cuestionario necesarios para llevar a cabo el ensayo.
14. Los pacientes deben estar dispuestos a completar los cuestionarios de calidad de vida durante el tratamiento del ensayo y el seguimiento, y aceptar que los resultados de estos cuestionarios se utilizarán para la investigación clínica.
15. Cualquier efecto secundario de la quimioterapia previa debe haber regresado a ≤ nivel 1 de CTCAE o al nivel inicial, excepto por neuropatía sensorial o alopecia con síntomas estables ≤ nivel 2 de CTCAE.

Criterio de exclusión:

1. Personal involucrado en la formulación o ejecución de planes de investigación.
2. Evidencia histológica de carcinoma de células claras no ovárico.
3. Falta de muestras tumorales (archivadas y/o obtenidas recientemente).
4. Administración previa de las siguientes terapias en el pasado: fármacos anti-PD-1/PD-L1/PD-L2; o fármacos inhibidores antiestimulantes/sinérgicos del receptor de células T (por ejemplo, CTLA-4, CD134, CD137).
5. Pacientes con contraindicaciones de bevacizumab, incluidas, entre otras: perforación gastrointestinal previa, cirugía o herida con cicatrización incompleta dentro de los 28 días previos a la administración de la terapia combinada, hemorragia grave o hemoptisis reciente y otras circunstancias que son inapropiadas para bevacizumab según el médico. evaluación.
6. Se sabe que los pacientes son alérgicos a los principios activos o excipientes de sintilimab o bevacizumab.
7. Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento simultáneo, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides, o manifestaciones clínicas de compresión de la médula espinal.
8. Participa actualmente en un tratamiento de investigación clínica intervencionista, o recibió otros medicamentos de investigación o utilizó tratamiento con equipo de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración.
9. Diagnóstico de otras enfermedades malignas que no sean cáncer de ovario dentro de los 5 años anteriores a la primera administración (excluyendo carcinoma de células basales de piel curado radicalmente, carcinoma de células escamosas de piel y/o carcinoma in situ extirpado radicalmente).
10. Una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (como el uso de medicamentos para aliviar la enfermedad, glucocorticoides o agentes inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera administración. Las terapias alternativas (como la tiroxina, la insulina o los glucocorticoides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se consideran tratamientos sistémicos a.
11. Hemoptisis activa (se escupieron al menos 2,5 ml o 1/2 cucharadita de sangre a la vez) en los 3 meses anteriores a la primera administración.
12. Los pacientes han sido vacunados con vacuna viva dentro de 1 mes antes de la primera administraciónb.
13. Los pacientes han recibido una transfusión de plaquetas o glóbulos rojos en las 4 semanas anteriores a la primera administración.
14. Los pacientes se someten a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración (excepto la cirugía con fines de biopsia) o esperan una cirugía mayor durante el período de estudio.
15. El paciente ha recibido tratamiento sistémico con medicamentos antitumorales de patente china o fármacos inmunomoduladores (incluidos timosina, interferón, interleucina, excepto para uso local para controlar el líquido pleural) en las 2 semanas anteriores a la primera administración.
16. Los pacientes reciben terapia con glucocorticoides sistémicos (sin incluir el aerosol nasal, los glucocorticoides inhalados u otros glucocorticoides locales) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora (que incluye, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y medicamentos anti-TNF)c.
17. Cirugía menor (cirugía ambulatoria o hospitalaria que requiera anestesia local, incluido el cateterismo venoso central) dentro de las 48 horas anteriores a la primera administración.
18. Use aspirina (>325 mg/día) u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos que se sabe que inhiben la función plaquetaria durante 10 días consecutivos en el presente o en el futuro (dentro de los 10 días anteriores a la primera administración).
19. Tratamiento actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores a la primera administración) de dosis completa de anticoagulantes orales o parenterales o tratamiento trombolítico durante 10 días consecutivosd.
20. Los pacientes tienen una tendencia hemorrágica hereditaria o disfunción de la coagulación, o antecedentes de trombosis. O la imagen muestra invasión/infiltración tumoral de vasos sanguíneos grandes o los investigadores o radiólogos evalúan la tendencia al sangrado.
21. Derrame pleural/derrame abdominal clínicamente no controlado (pueden incluirse pacientes que no necesiten drenar el derrame o detener el drenaje durante 3 días sin un aumento significativo del derrame).
22. Úlceras o fracturas severas de heridas no cicatrizadas.
23. Trasplante alogénico de órganos conocido (excepto trasplante de córnea) o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
24. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos).
25. Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo y el número de copias de ADN-VHB detectadas al mismo tiempo es mayor que el límite superior del valor normal del departamento de laboratorio del centro de investigación)e.
26. Pacientes que están embarazadas o amamantando, o esperan quedar embarazadas durante el período de tratamiento del estudio.
27. Hay toxicidad clínicamente no resuelta de tratamientos previos (≥ Grado 2, excepto alopecia, neuralgia, linfopenia y despigmentación de la piel).

28. Existen enfermedades sistémicas severas o no controladas, tales como:

    • El electrocardiograma de reposo tiene anomalías importantes en el ritmo, la conducción o la morfología que son graves y difíciles de controlar, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco superior a II grado, arritmia ventricular o fibrilación auricular.
    • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca crónica con grado NYHA ≥ 2.
    • Cualquier trombosis arterial, embolia o isquemia, como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la selección para el ensayo.
    • Control insatisfactorio de la presión arterial (presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg).
    • Tuberculosis activa.
    • Infección activa o no controlada que requiere tratamiento sistémico.
    • Diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal, obstrucción gastrointestinal.
    • Enfermedades hepáticas como cirrosis hepática, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica.
    • Mal control de la diabetes (FBG > 10 mmol/L).
    • Las rutinas de orina sugieren que la proteína en la orina es ≥ ++, y se confirma que la cantidad de proteína en la orina de 24 horas es > 1,0 g.

    Pacientes con trastornos mentales que no pueden cooperar con el tratamiento.

29. El historial médico o la evidencia de la enfermedad, el tratamiento anormal o los valores de las pruebas de laboratorio que pueden interferir con los resultados del ensayo, impiden que los pacientes participen en el estudio. El investigador cree que existen otros riesgos potenciales y que el paciente no es apto para participar en este estudio.