Sintilimab plus bevacizumab u recidivujícího/perzistujícího karcinomu ovarií z jasných buněk (INOVA)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky ve věku ≥ 18 let a < 75 let.
2. Musí existovat histologická diagnóza ovariálního karcinomu z jasných buněk. U nádorů se smíšenou histologií je nejméně 70 % nádorů tvořeno jasnobuněčným karcinomem.
3. Pacientky s recidivujícím nebo perzistujícím ovariálním jasnobuněčným karcinomem musí mít alespoň jednu linii předem léčenou chemoterapii obsahující platinu.
4. Pacientky s recidivujícím nebo perzistujícím ovariálním jasnobuněčným karcinomem musí mít alespoň jednu linii předem léčenou chemoterapii obsahující platinu.

5. Podle definice RECIST1.1 musí mít pacient měřitelné léze. Měřitelné léze jsou definovány jako:

   • Existuje alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru;
   • Při měření pomocí CT nebo MRI nebo průměrem klinického vyšetření musí být každá léze ≥ 10 mm. Při měření pomocí RTG hrudníku musí být každá léze ≥ 20 mm.
   • Při měření lymfatických uzlin pomocí CT nebo MRI musí být krátká osa lymfatických uzlin ≥ 15 mm.
6. Před zahájením zkušební léčby musí být nejméně 4 týdny od poslední protinádorové léčby.
7. Předtím žádné podávání inhibitorů imunitního kontrolního bodu.
8. K analýze byl poskytnut dostatek archivovaných bloků nádorové tkáně (nebo alespoň 10 čerstvě nařezaných nebarvených sklíček).
9. Skóre stavu výkonu ECOG ≤ 2.
10. Očekávaná doba přežití > 12 týdnů.

11. Přiměřená hematologie a funkce orgánů, včetně:

    • hemoglobin > 9 g/dl bez krevní transfuze nebo erytropoetinu za posledních 14 dní.
    • ANC ≥ 1,5×109/l bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v posledních 14 dnech.
    • PLT ≥ 9×109/l bez krevní transfuze za posledních 14 dní.
    • TBIL ≤ 1,5 × ULN (Gilbertův syndrom umožňuje ≤ 3 × ULN).
    • ALT a AST ≤ 2,5 × ULN (pokud jsou jaterní metastázy, ALT a AST ≤ 5 × ULN).
    • Sérový Cr ≤ 1,5 × ULN nebo clearance endogenního kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec).
    • Adekvátní koagulační funkce, definovaná jako INR nebo PT ≤ 1,5 × ULN.
    • Normální funkce štítné žlázy je definována jako TSH v normálním rozmezí. Pokud je výchozí TSH mimo normální rozmezí, mohou být zahrnuti i pacienti s celkovým T3 (nebo FT3) a FT4 v normálním rozmezí.
    • Spektrum enzymů myokardu je v normálním rozmezí (mohou být zahrnuti i pacienti s jednoduchými laboratorními abnormalitami, které výzkumník posoudil jako klinicky nevýznamné).

12. U pacientek s reprodukčním potenciálem musí být těhotenské testy krve nebo moči negativní do jednoho týdne před zapojením se do studie. Pokud existuje riziko otěhotnění, musí být během celé zkušební léčby až do 180 dnů po poslední aplikaci používána účinná antikoncepční opatření (počet selhání za rok < 1 %), například: použití metod fyzické bariéry (kondomy) nebo úplná abstinence . Orální, injekční nebo implantační hormonální antikoncepce nejsou povoleny. Pro ženy bez reprodukčního potenciálu, definované jako:

    • Přirozený vstup do menopauzy a menopauzy na více než 1 rok.
    • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie).
    • Hladiny hormonu stimulujícího folikuly, luteinizačního hormonu a estradiolu v séru jsou v rámci menopauzálních standardů laboratoře výzkumného centra.
13. Pacienti musí porozumět procesu hodnocení a mít schopnost dodržovat protokol studie během období studie, včetně jakékoli léčby, vyšetření, inspekce, sledování a dotazníku požadovaných k dokončení studie.
14. Pacienti musí být ochotni vyplnit dotazníky o kvalitě života během zkušební léčby a následného sledování a souhlasit s tím, že výsledky těchto dotazníků budou použity pro klinický výzkum.
15. Jakékoli nežádoucí účinky předchozí chemoterapie se musí vrátit na ≤ CTCAE úroveň 1 nebo výchozí úroveň, s výjimkou senzorické neuropatie nebo alopecie se stabilními příznaky ≤ CTCAE úrovně 2.

Kritéria vyloučení:

1. Personál zapojený do formulace nebo realizace výzkumných záměrů.
2. Histologický důkaz neovariálního karcinomu z jasných buněk.
3. Nedostatek vzorků nádorů (archivovaných a/nebo nedávno získaných).
4. Předchozí podávání následujících terapií v minulosti: léky proti PD-1/PD-L1/PD-L2; nebo léky proti stimulaci/synergické inhibici receptoru T buněk (například CTLA-4, CD134, CD137).
5. Pacienti s kontraindikacemi bevacizumabu, včetně mimo jiné: předchozí gastrointestinální perforace, chirurgického zákroku nebo neúplně se hojící rány do 28 dnů před podáním kombinované terapie, závažné krvácení nebo nedávná hemoptýza a další okolnosti, které jsou podle lékaře nevhodné pro bevacizumab Posouzení.
6. Je známo, že pacienti jsou alergičtí na aktivní složky nebo pomocné látky sintilimabu nebo bevacizumabu.
7. Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku, které vyžadují současnou léčbu, včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů nebo klinických projevů komprese míchy.
8. V současné době se účastní intervenční klinické výzkumné léčby nebo dostává jiné výzkumné léky nebo používá výzkumné zařízení během 4 týdnů před prvním podáním.
9. Diagnostika jiných maligních onemocnění kromě karcinomu ovaria do 5 let před prvním podáním (vyjma radikálně vyléčeného kožního bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně excidovaného karcinomu in situ).
10. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu (jako je použití léků zmírňujících onemocnění, glukokortikoidů nebo imunosupresiv) během 2 let před prvním podáním. Alternativní terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažují za systémovou léčbu.
11. Aktivní hemoptýza (najednou bylo vyplivnuto alespoň 2,5 ml nebo 1/2 čajové lžičky krve) do 3 měsíců před prvním podáním.
12. Pacienti byli očkováni živou vakcínou během 1 měsíce před prvním podánímb.
13. Pacienti dostali transfuzi krevních destiček nebo červených krvinek během 4 týdnů před prvním podáním.
14. Pacienti podstoupí větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před prvním podáním (s výjimkou chirurgického zákroku za účelem biopsie) nebo očekávají větší chirurgický zákrok během období studie.
15. Pacient dostal systémovou léčbu protinádorovou čínskou patentovou medicínou nebo imunomodulačními léky (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu, s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurální tekutiny) během 2 týdnů před prvním podáním.
16. Pacienti dostávají systémovou terapii glukokortikoidy (nezahrnující nosní sprej, inhalační nebo jiné lokální glukokortikoidy) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie (včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a léků proti TNF)c.
17. Menší chirurgický výkon (ambulantní nebo hospitalizační operace vyžadující lokální anestezii, včetně centrální žilní katetrizace) do 48 hodin před prvním podáním.
18. Užívejte aspirin (>325 mg/den) nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léky, o kterých je známo, že inhibují funkci krevních destiček po dobu 10 po sobě jdoucích dnů v současnosti nebo v budoucnu (do 10 dnů před prvním podáním).
19. Současná nebo nedávná (do 10 dnů před prvním podáním) plná dávka perorálního nebo parenterálního antikoagulancia nebo trombolytická léčba po dobu 10 po sobě jdoucích dnů.
20. Pacienti mají dědičnou tendenci ke krvácení nebo koagulační dysfunkci nebo mají v anamnéze trombózu. Nebo obrázek ukazuje nádorovou invazi/infiltraci velkých krevních cév nebo výzkumníci nebo radiologové hodnotí tendenci ke krvácení.
21. Klinicky nekontrolovaný pleurální výpotek/abdominální výpotek (lze zařadit pacienty, kteří nepotřebují výpotek drénovat nebo drenáž přerušit na 3 dny bez výrazného zvýšení výpotku).
22. Těžké nezhojené vředy nebo zlomeniny.
23. Známá alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
24. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2).
25. Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní a počet současně detekovaných kopií HBV-DNA je větší než horní hranice normální hodnoty laboratorního oddělení výzkumného centra)e.
26. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící nebo očekávají, že otěhotní během období léčby ve studii.
27. Existuje klinicky nevyřešená toxicita z předchozích léčeb (≥ stupeň 2, kromě alopecie, neuralgie, lymfopenie a depigmentace kůže).

28. Existují závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění, jako jsou:

    • Klidový elektrokardiogram má velké abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii, které jsou závažné a obtížně kontrolovatelné, jako je úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok nad II. stupněm, ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní.
    • Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání se stupněm NYHA ≥ 2.
    • Jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemie, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před zařazením do studie.
    • Neuspokojivá kontrola krevního tlaku (systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg).
    • Aktivní tuberkulóza.
    • Aktivní nebo nekontrolovaná infekce, která vyžaduje systémovou léčbu.
    • Klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce.
    • Onemocnění jater, jako je cirhóza jater, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida.
    • Špatná kontrola diabetu (FBG > 10 mmol/l).
    • Běžné postupy v moči naznačují, že bílkovina v moči ≥ ++ a kvantitativní kvantitativní množství bílkovin v moči za 24 hodin je > 1,0 g.

    Pacienti s duševními poruchami, kteří nemohou spolupracovat na léčbě.

29. Anamnéza nebo důkazy o onemocnění, abnormální hodnoty léčby nebo laboratorních testů, které mohou interferovat s výsledky studie, brání pacientům v účasti ve studii. Zkoušející se domnívá, že existují další potenciální rizika a pacient není vhodný pro účast v této studii.