Sintilimab plus Bevacizumab bij recidiverend/aanhoudend heldercellig ovariumcarcinoom (INOVA)

Inclusiecriteria:

1. Vrouwelijke patiënten met een leeftijd van ≥ 18 jaar en < 75 jaar.
2. Er moet een histologische diagnose van heldercellig ovariumcarcinoom zijn. Voor tumoren met gemengde histologie bestaat ten minste 70% van de tumoren uit heldercellig carcinoom.
3. Patiënten met recidiverend of aanhoudend heldercellig ovariumcarcinoom moeten ten minste éénlijns voorbehandelde platinabevattende chemotherapie ondergaan.
4. Patiënten met recidiverend of aanhoudend heldercellig ovariumcarcinoom moeten ten minste éénlijns voorbehandelde platinabevattende chemotherapie ondergaan.

5. Volgens de definitie van RECIST1.1 moet de patiënt meetbare laesies hebben. Meetbare laesies worden gedefinieerd als:

   • Er is ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie;
   • Wanneer gemeten door CT of MRI of de diametermeter van klinisch onderzoek, moet elke laesie ≥ 10 mm zijn. Gemeten met röntgenfoto's van de borst moet elke laesie ≥ 20 mm zijn.
   • Wanneer lymfeklieren worden gemeten met CT of MRI, moet de korte as van de lymfeklieren ≥ 15 mm zijn.
6. Het moet ten minste 4 weken zijn verwijderd van de laatste antitumorbehandeling voordat de proefbehandeling wordt gestart.
7. Geen toediening van immuuncontrolepuntremmers eerder.
8. Er zijn voldoende gearchiveerde tumorweefselblokken (of ten minste 10 vers gesneden ongekleurde objectglaasjes) beschikbaar voor analyse.
9. ECOG prestatiestatusscore ≤ 2.
10. Verwachte overlevingstijd > 12 weken.

11. Adequate hematologie en orgaanfunctie, waaronder:

    • hemoglobine > 9 g/dL zonder bloedtransfusie of erytropoëtine in de afgelopen 14 dagen.
    • ANC ≥ 1,5×109/l zonder gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor in de afgelopen 14 dagen.
    • PLT ≥ 9×109/L zonder bloedtransfusie in de afgelopen 14 dagen.
    • TBIL ≤ 1,5 × ULN (Gilbert-syndroom staat ≤ 3 × ULN toe).
    • ALAT en ASAT ≤ 2,5 × ULN (als er levermetastase is, ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN).
    • Serum Cr ≤ 1,5 × ULN of endogene creatinineklaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule).
    • Adequate stollingsfunctie, gedefinieerd als INR of PT ≤ 1,5 × ULN.
    • Normale schildklierfunctie wordt gedefinieerd als TSH binnen het normale bereik. Als de baseline TSH buiten het normale bereik ligt, kunnen ook patiënten met totaal T3 (of FT3) en FT4 binnen het normale bereik worden opgenomen.
    • Myocardiaal enzymspectrum ligt binnen het normale bereik (patiënten met eenvoudige laboratoriumafwijkingen die door de onderzoeker als niet klinisch significant worden beoordeeld, mogen ook worden opgenomen).

12. Voor patiënten met voortplantingsvermogen moeten zwangerschapstesten in bloed of urine binnen een week voor deelname aan het onderzoek negatief zijn. Als er een risico op zwangerschap bestaat, moeten effectieve anticonceptiemaatregelen worden gebruikt tijdens de gehele proefbehandeling tot 180 dagen na de laatste toediening (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld: gebruik van fysieke barrière-anticonceptiemethoden (condooms) of totale onthouding . Orale, injectie of implantatie van hormonale anticonceptiva zijn niet toegestaan. Voor vrouwen zonder voortplantingsvermogen, gedefinieerd als:

    • Natuurlijk in de menopauze en menopauze langer dan 1 jaar.
    • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
    • Serum follikelstimulerend hormoon, luteïniserend hormoon en plasma-oestradiolspiegels vallen binnen de menopauzenormen van het laboratorium van het onderzoekscentrum.
13. Patiënten moeten het proces van het onderzoek begrijpen en in staat zijn om het onderzoeksprotocol binnen de onderzoeksperiode na te leven, inclusief alle behandelingen, onderzoeken, inspecties, follow-up en vragenlijsten die nodig zijn om het onderzoek te voltooien.
14. Patiënten moeten bereid zijn om de vragenlijsten over de kwaliteit van leven tijdens de proefbehandeling en de follow-up in te vullen en ermee in te stemmen dat de resultaten van deze vragenlijsten zullen worden gebruikt voor klinisch onderzoek.
15. Eventuele bijwerkingen van eerdere chemotherapie moeten zijn teruggekeerd tot ≤ CTCAE-niveau 1 of basislijnniveau, behalve sensorische neuropathie of alopecia met stabiele symptomen ≤ CTCAE-niveau 2.

Uitsluitingscriteria:

1. Personeel dat betrokken is bij het opstellen of uitvoeren van onderzoeksplannen.
2. Histologisch bewijs van niet-ovarieel heldercelcarcinoom.
3. Gebrek aan tumormonsters (gearchiveerd en/of recent verkregen).
4. Eerdere toediening van de volgende therapieën in het verleden: anti-PD-1/PD-L1/PD-L2-geneesmiddelen; of antistimulerende/synergetische remming van T-celreceptorgeneesmiddelen (bijvoorbeeld CTLA-4, CD134, CD137).
5. Patiënten met contra-indicaties van bevacizumab, inclusief maar niet beperkt tot: eerdere gastro-intestinale perforatie, een operatie ondergaan of een onvolledig genezende wond hebben binnen 28 dagen vóór toediening van combinatietherapie, ernstige bloeding of recente bloedspuwing, en andere omstandigheden die volgens de arts niet geschikt zijn voor bevacizumab onderzoek.
6. Het is bekend dat patiënten allergisch zijn voor de actieve ingrediënten of hulpstoffen van sintilimab of bevacizumab.
7. Symptomatische of ongecontroleerde hersenmetastasen die gelijktijdige behandeling vereisen, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, bestraling en/of corticosteroïden, of klinische manifestaties van compressie van het ruggenmerg.
8. Momenteel deelnemend aan interventionele klinische onderzoeksbehandeling, of andere onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen of behandeling met onderzoeksapparatuur gebruikt binnen 4 weken vóór de eerste toediening.
9. Diagnose van andere kwaadaardige aandoeningen dan eierstokkanker binnen 5 jaar vóór de eerste toediening (exclusief radicaal genezen basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of in situ radicaal weggesneden carcinoom).
10. Een actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (zoals het gebruik van ziekteverlichtende geneesmiddelen, glucocorticoïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar vóór de eerste toediening. Alternatieve therapieën (zoals thyroxine, insuline of fysiologische glucocorticoïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) worden niet beschouwd als systemische behandelingen.
11. Actieve bloedspuwing (minstens 2,5 ml of 1/2 theelepel bloed werd per keer uitgespuugd) binnen 3 maanden voor de eerste toediening.
12. Patiënten zijn binnen 1 maand voor de eerste toediening gevaccineerd met een levend vaccinb.
13. Patiënten hebben binnen 4 weken voor de eerste toediening een transfusie met bloedplaatjes of rode bloedcellen gekregen.
14. Patiënten ondergaan een grote operatie binnen 4 weken vóór de eerste toediening (behalve een operatie met het oog op een biopsie) of verwachten een grote operatie tijdens de onderzoeksperiode.
15. Patiënt heeft binnen 2 weken voor de eerste toediening een systemische behandeling gekregen met antitumor Chinees octrooigeneesmiddel of immunomodulerende geneesmiddelen (waaronder thymosine, interferon, interleukine, behalve voor lokaal gebruik om pleuravocht onder controle te houden).
16. Patiënten krijgen een systemische behandeling met glucocorticoïden (exclusief neusspray, geïnhaleerde of andere lokale glucocorticoïden) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie (inclusief maar niet beperkt tot cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-geneesmiddelen)c.
17. Kleine ingrepen (poliklinische of intramurale ingrepen waarbij lokale anesthesie nodig is, inclusief centrale veneuze katheterisatie) binnen 48 uur vóór de eerste toediening.
18. Gebruik aspirine (> 325 mg / dag) of andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie remmen gedurende 10 opeenvolgende dagen, nu of in de toekomst (binnen 10 dagen vóór de eerste toediening).
19. Huidige of recente (binnen 10 dagen voor de eerste toediening) volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytische behandeling gedurende 10 opeenvolgende dagend.
20. Patiënten hebben een erfelijke neiging tot bloeden of stollingsstoornissen, of een voorgeschiedenis van trombose. Of het beeld toont tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten of de onderzoekers of radiologen beoordelen de bloedingsneiging.
21. Klinisch ongecontroleerde pleurale effusie/abdominale effusie (patiënten die de effusie niet hoeven af ​​te tappen of de drainage gedurende 3 dagen moeten stoppen zonder een significante toename van de effusie kunnen worden opgenomen).
22. Ernstige niet-genezende wondzweren of breuken.
23. Bekende allogene orgaantransplantatie (behalve hoornvliestransplantatie) of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
24. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichaam positief).
25. Onbehandelde actieve hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-positief en het aantal gelijktijdig gedetecteerde kopieën van HBV-DNA is groter dan de bovengrens van de normale waarde van de laboratoriumafdeling van het onderzoekscentrum)e.
26. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of verwachten zwanger te worden tijdens de behandelperiode van het onderzoek.
27. Er is klinisch onopgeloste toxiciteit van eerdere behandelingen (≥ Graad 2, behalve alopecia, neuralgie, lymfopenie en depigmentatie van de huid).

28. Er zijn ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, zoals:

    • Het elektrocardiogram in rust vertoont ernstige afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie die ernstig en moeilijk onder controle te houden zijn, zoals een volledig linkerbundeltakblok, hartblok boven II, ventriculaire aritmie of atriumfibrilleren.
    • Instabiele angina pectoris, congestief hartfalen, chronisch hartfalen met NYHA-graad ≥ 2.
    • Elke arteriële trombose, embolie of ischemie, zoals een myocardinfarct, onstabiele angina, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voordat ze voor de proef werden geselecteerd.
    • Onvoldoende bloeddrukcontrole (systolische bloeddruk > 140 mmHg of diastolische bloeddruk > 90 mmHg).
    • Actieve tuberculose.
    • Actieve of ongecontroleerde infectie die systemische behandeling vereist.
    • Klinisch actieve diverticulitis, abces in de buik, gastro-intestinale obstructie.
    • Leverziekten zoals levercirrose, gedecompenseerde leverziekte, acute of chronische actieve hepatitis.
    • Slechte controle van diabetes (FBG > 10 mmol/L).
    • Urineroutines suggereren dat urine-eiwit ≥ ++, en de 24-uurs urine-eiwitkwantiteit is bevestigd > 1,0 g.

    Patiënten met psychische stoornissen die niet kunnen meewerken aan een behandeling.

29. De medische geschiedenis of ziektebewijs, abnormale behandeling of laboratoriumtestwaarden die de onderzoeksresultaten kunnen verstoren, verhinderen dat de patiënten deelnemen aan het onderzoek. De onderzoeker is van mening dat er andere potentiële risico's zijn en dat de patiënt niet geschikt is voor deelname aan dit onderzoek.