Sintilimab plus Bevacizumab bei rezidivierendem/persistierendem klarzelligem Ovarialkarzinom (INOVA)

Einschlusskriterien:

1. Weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren und < 75 Jahren.
2. Es muss eine histologische Diagnose eines klarzelligen Ovarialkarzinoms vorliegen. Bei Tumoren mit gemischter Histologie bestehen mindestens 70 % der Tumoren aus klarzelligen Karzinomen.
3. Patientinnen mit rezidivierendem oder persistierendem klarzelligem Ovarialkarzinom müssen mindestens eine vorbehandelte platinhaltige Chemotherapie erhalten.
4. Patientinnen mit rezidivierendem oder persistierendem klarzelligem Ovarialkarzinom müssen mindestens eine vorbehandelte platinhaltige Chemotherapie erhalten.

5. Gemäß der Definition von RECIST1.1 muss der Patient messbare Läsionen haben. Messbare Läsionen sind definiert als:

   • Es gibt mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann;
   • Jede Läsion muss ≥ 10 mm groß sein, wenn sie mit CT oder MRT oder dem Durchmessermessgerät der klinischen Untersuchung gemessen wird. Bei der Messung mittels Röntgen-Thorax muss jede Läsion ≥ 20 mm groß sein.
   • Bei Lymphknotenvermessung mittels CT oder MRT muss die kurze Achse der Lymphknoten ≥ 15 mm betragen.
6. Es müssen mindestens 4 Wochen bis zur letzten Antitumorbehandlung vergangen sein, bevor mit der Probebehandlung begonnen werden kann.
7. Keine vorherige Gabe von Immuncheckpoint-Inhibitoren.
8. Genügend archivierte Tumorgewebeblöcke (oder mindestens 10 frisch geschnittene ungefärbte Objektträger) zur Analyse bereitgestellt.
9. ECOG-Performance-Status-Score ≤ 2.
10. Erwartete Überlebenszeit > 12 Wochen.

11. Angemessene Hämatologie und Organfunktion, einschließlich:

    • Hämoglobin > 9 g/dl ohne Bluttransfusion oder Erythropoietin in den letzten 14 Tagen.
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L ohne Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor in den letzten 14 Tagen.
    • PLT ≥ 9×109/L ohne Bluttransfusion in den letzten 14 Tagen.
    • TBIL ≤ 1,5 × ULN (Gilbert-Syndrom erlaubt ≤ 3 × ULN).
    • ALT und AST ≤ 2,5 × ULN (bei Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 × ULN).
    • Serum-Cr ≤ 1,5 × ULN oder endogene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel).
    • Angemessene Gerinnungsfunktion, definiert als INR oder PT ≤ 1,5 × ULN.
    • Eine normale Schilddrüsenfunktion wird als TSH im Normbereich definiert. Wenn das Ausgangs-TSH außerhalb des normalen Bereichs liegt, können auch Patienten mit Gesamt-T3 (oder FT3) und FT4 innerhalb des normalen Bereichs eingeschlossen werden.
    • Das myokardiale Enzymspektrum liegt im normalen Bereich (Patienten mit einfachen Laboranomalien, die vom Prüfarzt als klinisch unbedeutend beurteilt werden, dürfen ebenfalls eingeschlossen werden).

12. Bei gebärfähigen Patientinnen müssen Blut- oder Urin-Schwangerschaftstests innerhalb einer Woche vor Teilnahme an der Studie negativ sein. Besteht das Risiko einer Schwangerschaft, müssen während der gesamten Studienbehandlung bis 180 Tage nach der letzten Anwendung wirksame Verhütungsmaßnahmen angewendet werden (Jahresversagensrate < 1 %), z. B. Anwendung physikalischer Barrieremethoden (Kondome) oder vollständige Abstinenz . Orale, Injektion oder Implantation von hormonellen Kontrazeptiva sind nicht erlaubt. Für Frauen ohne reproduktives Potenzial, definiert als:

    • Natürlicher Eintritt in die Menopause und Menopause für mehr als 1 Jahr.
    • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
    • Serum-Follikel-stimulierendes Hormon, luteinisierendes Hormon und Plasma-Estradiol-Spiegel liegen innerhalb der Menopause-Standards des Labors des Forschungszentrums.
13. Die Patienten müssen den Studienprozess verstehen und in der Lage sein, das Studienprotokoll innerhalb des Studienzeitraums einzuhalten, einschließlich aller Behandlungen, Untersuchungen, Inspektionen, Nachuntersuchungen und Fragebögen, die für die Durchführung der Studie erforderlich sind.
14. Die Patienten müssen bereit sein, die Fragebögen zur Lebensqualität während der Studienbehandlung und der Nachsorge auszufüllen, und zustimmen, dass die Ergebnisse dieser Fragebögen für die klinische Forschung verwendet werden.
15. Alle Nebenwirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie müssen auf ≤ CTCAE-Level 1 oder Baseline-Level zurückgekehrt sein, mit Ausnahme von sensorischer Neuropathie oder Alopezie mit stabilen Symptomen ≤ CTCAE-Level 2.

Ausschlusskriterien:

1. Personal, das an der Formulierung oder Umsetzung von Forschungsplänen beteiligt ist.
2. Histologischer Nachweis eines klarzelligen Nicht-Ovarialkarzinoms.
3. Mangel an Tumorproben (archiviert und/oder kürzlich erhalten).
4. Vorherige Verabreichung der folgenden Therapien in der Vergangenheit: Anti-PD-1/PD-L1/PD-L2-Medikamente; oder antistimulierende/synergistische Hemmung von T-Zell-Rezeptor-Medikamenten (z. B. CTLA-4, CD134, CD137).
5. Patienten mit Kontraindikationen für Bevacizumab, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: frühere Magen-Darm-Perforation, Operation oder unvollständig heilende Wunde innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Kombinationstherapie, schwere Blutungen oder kürzliche Hämoptyse und andere Umstände, die nach ärztlicher Einschätzung für Bevacizumab ungeeignet sind Bewertung.
6. Es ist bekannt, dass Patienten allergisch gegen die Wirkstoffe oder Hilfsstoffe von Sintilimab oder Bevacizumab sind.
7. Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide, oder klinische Manifestationen einer Rückenmarkskompression.
8. Derzeit an einer interventionellen klinischen Forschungsbehandlung teilnehmen oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung andere Forschungsmedikamente oder eine Behandlung mit gebrauchten Forschungsgeräten erhalten haben.
9. Diagnose anderer bösartiger Erkrankungen außer Eierstockkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung (ausgenommen radikal geheiltes Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder radikal exzidiertes Carcinoma in situ).
10. Eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung eine systemische Behandlung erfordert (z. B. die Anwendung von krankheitslindernden Arzneimitteln, Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva). Alternative Therapien (wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Behandlungen a.
11. Aktive Hämoptyse (mindestens 2,5 ml oder 1/2 Teelöffel Blut wurden auf einmal ausgespuckt) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung.
12. Die Patienten wurden innerhalb von 1 Monat vor der ersten Verabreichung mit Lebendimpfstoff geimpftb.
13. Die Patienten haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung eine Blutplättchen- oder Erythrozytentransfusion erhalten.
14. Die Patienten erhalten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung einen größeren chirurgischen Eingriff (mit Ausnahme eines chirurgischen Eingriffs zum Zwecke einer Biopsie) oder erwarten einen größeren chirurgischen Eingriff während des Studienzeitraums.
15. Der Patient hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung eine systemische Behandlung mit chinesischen Antitumormitteln oder immunmodulatorischen Arzneimitteln (einschließlich Thymosin, Interferon, Interleukin, außer zur lokalen Anwendung zur Kontrolle der Pleuraflüssigkeit) erhalten.
16. Die Patienten erhalten eine systemische Glukokortikoidtherapie (ohne Nasenspray, inhalative oder andere lokale Glukokortikoide) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Medikamente)c.
17. Kleinere chirurgische Eingriffe (ambulanter oder stationärer chirurgischer Eingriff, der eine örtliche Betäubung erfordert, einschließlich zentralvenöser Katheterisierung) innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Verabreichung.
18. Verwenden Sie Aspirin (> 325 mg/Tag) oder andere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion an 10 aufeinanderfolgenden Tagen hemmen oder in Zukunft (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Verabreichung).
19. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Verabreichung) orale oder parenterale Antikoagulanzien- oder Thrombolysebehandlung in voller Dosis an 10 aufeinanderfolgenden Tagend.
20. Die Patienten haben eine erbliche Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung oder eine Vorgeschichte von Thrombosen. Oder das Bild zeigt eine Tumorinvasion/Infiltration großer Blutgefäße oder die Forscher oder Radiologen beurteilen die Blutungsneigung.
21. Klinisch unkontrollierter Pleuraerguss/Baucherguss (Patienten, die den Erguss nicht ablassen oder die Drainage für 3 Tage ohne signifikanten Anstieg des Ergusses stoppen müssen, können eingeschlossen werden).
22. Schwere nicht verheilte Wundgeschwüre oder Frakturen.
23. Bekannte allogene Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
24. Bekannte Infektionsgeschichte mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper positiv).
25. Unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg-positiv und gleichzeitig nachgewiesene Kopienzahl der HBV-DNA größer als die Obergrenze des Normalwertes der Laborabteilung des Forschungszentrums)e.
26. Patientinnen, die während des Studienbehandlungszeitraums schwanger sind oder stillen oder erwarten, schwanger zu werden.
27. Es gibt eine klinisch ungelöste Toxizität von früheren Behandlungen (≥ Grad 2, außer Alopezie, Neuralgie, Lymphopenie und Depigmentierung der Haut).

28. Es gibt keine schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankungen, wie zum Beispiel:

    • Das Ruhe-Elektrokardiogramm weist schwerwiegende und schwer zu kontrollierende Anomalien im Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie auf, wie z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock über II. Grad, ventrikuläre Arrhythmie oder Vorhofflimmern.
    • Instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz mit NYHA-Grad ≥ 2.
    • Jede arterielle Thrombose, Embolie oder Ischämie, wie z. B. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Auswahl für die Studie.
    • Unbefriedigende Blutdruckkontrolle (systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg).
    • Aktive Tuberkulose.
    • Aktive oder unkontrollierte Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
    • Klinisch aktive Divertikulitis, Bauchabszess, gastrointestinale Obstruktion.
    • Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, akute oder chronisch aktive Hepatitis.
    • Schlechte Kontrolle des Diabetes (FBG > 10 mmol/L).
    • Urinroutinen deuten darauf hin, dass Urinprotein ≥ ++ ist, und die Proteinmenge im 24-Stunden-Urin wird mit > 1,0 g bestätigt.

    Patienten mit psychischen Störungen, die mit der Behandlung nicht kooperieren können.

29. Die Krankengeschichte oder Krankheitsanzeichen, abnormale Behandlung oder Labortestwerte, die die Studienergebnisse beeinträchtigen könnten, hindern die Patienten an der Teilnahme an der Studie. Der Prüfarzt ist der Ansicht, dass weitere potenzielle Risiken bestehen und der Patient nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet ist.