Клиническое исследование инъекции TQB2450 в сочетании с капсулами гидрохлорида анлотиниба по сравнению с препаратом K при лечении немелкоклеточного рака легкого первой линии (НМРЛ)

Критерии включения:

• Согласно 8-му изданию Международной ассоциации по изучению рака легкого и Американского объединенного комитета по классификации рака, стадия метастазирования в опухолевые узлы (TNM) рака легкого является местно-распространенной (стадия ⅢB/ⅢC), метастатической или рецидивирующей (стадия IV) больные НМРЛ. (Примечание: смешанные опухоли будут классифицироваться в соответствии с основным типом клеток; если есть мелкие клеточные компоненты, субъект не соответствует критериям).
• В возрасте от 18 до 75 лет (рассчитывается на дату подписания МКФ); мужчина или женщина; Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) оценка 0-1; расчетное время выживания ≥ 3 месяцев.
• Согласно стандарту RECIST 1.1 имеется как минимум одно измеримое поражение. Если поддающееся измерению поражение расположено в зоне лучевой терапии, оно должно быть четко определено как прогрессирующее состояние.
• Пациенты, не получавшие системную противоопухолевую терапию по поводу запущенных, рецидивирующих или метастатических заболеваний в прошлом. Для тех, кто получил адъювантную химиотерапию в прошлом, интервал между временем рецидива и последней адъювантной химиотерапией должен составлять не менее 6 месяцев; Интервал между окончанием предыдущей лучевой терапии грудной клетки и этим лечением должен быть более 6 месяцев, а интервал между паллиативной лучевой терапией грудной клетки и этим лечением должен быть более 7 дней.
• Должны быть предоставлены срезы опухолевой ткани, которые не подвергались лучевой терапии во время или после постановки диагноза распространенного или метастатического НМРЛ. Образцы опухолевой ткани должны быть архивными образцами или свежими образцами, полученными в течение 12 месяцев до рандомизации, а доля опухолевых клеток, положительных на лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1), должна составлять ≥ 1% (TPS ≥ 1%).
• Для неплоскоклеточного НМРЛ пациенты без мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и слияний ALK (для плоскоклеточного НМРЛ пациентов с известными мутациями EGFR и слияниями киназы анапластической лимфомы (ALK) необходимо исключить, а пациентов с неизвестным статусом не следует исключать. обязательно пройти тест).

• Функции основных органов хорошо и соответствуют следующим стандартам:

  а. Стандарты планового исследования крови (без переливания крови или коррекции препаратами гемопоэтического стимулирующего фактора в течение 14 дней до скрининга): i. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л; II. Тромбоциты ≥100×109/л; III. Гемоглобин ≥90 г/л. б. Биохимическое исследование крови должно соответствовать следующим стандартам: i. Общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 2 × верхняя граница нормы (ВГН) (пациенты с синдромом Жильбера ≤ 3 × ВГН); II. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН. Если оно сопровождается метастазами в печень, АЛТ и АСТ≤5×ВГН; III. Креатинин сыворотки (Кр) ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина, оцененный по формуле клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта ≥60 мл/мин; IV. Сывороточный альбумин (ALB) ≥30 г/л. в. Стандарт рутинного исследования мочи: рутинный анализ мочи указывает на содержание белка в моче <++; если белок мочи ≥++, необходимо подтвердить, что количество белка суточной мочи ≤1,0 г.

  д. Стандарты исследования свертываемости крови: протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО)≤1,5×ВГН (без антикоагулянтной терапии).

  е. Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ ВГН; при отклонении от нормы следует проверить уровни Т3 и Т4. Если уровни Т3 и Т4 в норме, его можно выбрать.

  ф. Ультразвуковая допплеровская оценка цвета сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%.

  г. Оценка ЭКГ в 12 отведениях: QTc<450 мс (мужчины), QTc<470 мс (женщины).

• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания исследования, а также иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование; мужчины должны согласиться на период исследования и через 6 месяцев после окончания периода исследования. Эффективные меры контрацепции должны использоваться внутрь.
• Субъекты добровольно присоединились к исследованию, подписали форму информированного согласия и имели хорошее согласие.

Критерий исключения:

• Опухолевые заболевания и история болезни:

  1. метастазы в головной мозг без местного лечения; Примечание. В этом исследовании могут участвовать субъекты, которые ранее получали терапию метастазов в головной мозг и соответствуют всем следующим критериям: i. Только супратенториальные и мозжечковые метастазы; II. Состояние должно быть стабильным в течение ≥4 недель, и не должно быть обнаружено новых метастазов в головной мозг или метастазов в головной мозг Расширенные данные визуализации; III. Субъект должен прекратить прием кортикостероидов/дегидратора не менее чем за 2 недели до начала использования исследуемого препарата;
  2. Имеются метастазы в средний мозг, мост, продолговатый мозг, спинной мозг и менингеальные метастазы;
  3. Другие злокачественные опухоли появились или присутствовали в течение 3 лет. Могут быть включены следующие два случая: другие злокачественные опухоли, пролеченные одной операцией, достигли 5-летней безрецидивной выживаемости (БСВ) подряд; Вылеченная карцинома шейки матки in situ, немеланомный рак кожи и поверхностная опухоль мочевого пузыря [ta (неинвазивная опухоль), tis (карцинома in situ) и T1 (опухоль, инфильтрирующая базальную мембрану)];
  4. Центральный тип, полостной плоскоклеточный рак (преимущественно в главном бронхе и вокруг ворот);
  5. Визуализация показывает, что опухоль прорастает в крупные кровеносные сосуды или нечетко отделена от кровеносных сосудов, или исследователь считает, что опухоль, вероятно, прорастает в важные кровеносные сосуды и вызывает фатальное кровотечение во время последующего исследования (к основным сосудам грудной клетки относится легочная аорта). , левая легочная артерия, правая легочная артерия, четыре легочные вены, верхняя полая вена, нижняя полая вена и аорта);
  6. Тяжелое повреждение костей, вызванное метастазами опухоли в кости, включая патологический перелом опорной кости и сдавление спинного мозга, произошедшее в течение 6 месяцев или ожидаемое в ближайшем будущем (например, позвоночник, таз, бедренная кость, большеберцовая кость, фаланги, пяточная кость, и т. д.);
  7. Пациенты с серозной полостью (грудной полостью, брюшной полостью или перикардиальной полостью), которым требуется повторное дренирование для купирования клинических симптомов (по определению исследователя), или которым выполнено дренирование серозного выпота с целью лечения в течение 2 недель до лечения .

• Предыдущее противоопухолевое лечение:

  1. Получал лечение запатентованными китайскими лекарствами с противоопухолевыми показаниями, указанными в инструкциях к препаратам, утвержденным NMPA, в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (включая составные капсулы кантаридина, инъекцию Kangai, капсулу / инъекцию Kanglaite, инъекцию Aidi, инъекцию масла бруцеи яваники). /капсула, таблетка/инъекция Xiaoaiping, капсула Huachansu и т. д.);
  2. Ранее получали родственные иммунотерапевтические препараты против запрограммированной смерти 1 (PD-1), PD-L1, цитолитического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) и др.;
  3. Предыдущий прием антиангиогенных препаратов, таких как бевацизумаб, анлотиниб, апатиниб, ленватиниб, сорафениб, сунитиниб, регорафениб, фруктиниб и др.;
  4. Пациенты, прошедшие вакцинацию иммуномодулирующими препаратами в течение 30 дней до начала лечения (такими как интерлейкин-2, тимозин, лентинан и др.);
  5. Неспособность оправиться от токсичности и/или осложнений предыдущих вмешательств до CTCAE ≤1, за исключением выпадения волос и периферической нейропатии ≤2;

• Сочетанные заболевания и анамнез:

  а. Цирроз печени, активный гепатит*; (Примечание: активный гепатит (эталонный гепатит В: HBV-ДНК > 1*103 копий/мл или >2000 МЕ/мл), когда HBsAg положительный. Эталон гепатита С: антитела к ВГС положительны, и значение определения титра ВГС превышает верхний предел нормального значения); б. Почечные аномалии: I. Почечная недостаточность требует гемодиализа или перитонеального диализа; ii. Предыдущий или существующий нефротический синдром, хронический нефрит. в. Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные аномалии: i. Пациенты с предыдущей или настоящей сердечной недостаточностью, блокадой II степени или выше: ii. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, суправентрикулярная или желудочковая аритмия с клиническим значением нуждаются в лечении или вмешательстве; iii. Сосудистая эмболия и нарушение мозгового кровообращения (в том числе транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг и инфаркт головного мозга) развились в течение 9 месяцев (профилактическое применение антикоагулянтной терапии разрешено для пациентов с тенденцией к тромбообразованию или находящихся на антикоагулянтной терапии). iv. После более чем двух видов медикаментозного лечения контроль артериального давления все еще не идеален (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст.).

  д. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: i. Неспособность принимать лекарства (например, неспособность глотать, кишечная непроходимость и т. д.); ii. Наличие в анамнезе синдрома мальабсорбции или других заболеваний, препятствующих всасыванию в желудочно-кишечном тракте; iii. Получал лечение от активной пептической язвы в течение последних 6 месяцев; iv. Несмотря на максимальное медикаментозное лечение, хроническая диарея 2 степени и выше продолжает возникать; v. Другие состояния, определенные исследователем, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение и перфорацию.

  е. Иммунодефицит в анамнезе: i. Наличие в анамнезе иммунодефицита, включая ВИЧ-положительные или другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания; ii. Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая, помимо прочего, болезнь Крона, язвенный колит, аутоиммунный гепатит/энтерит/васкулит/нефрит и т. д.

iii. Подготовиться к пересадке органов или уже получили ее ранее; iv. Пациенты, которым требуется системная или местная иммуносупрессивная терапия для достижения иммуносупрессивных целей, и которым необходимо продолжать ее использование в течение двух недель до рандомизации (за исключением глюкокортикоидов в суточной дозе <10 мг, преднизолона или других эквивалентных гормонов).

Примечание. Заместительная гормональная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается системной терапией и разрешена к применению.

ф. Риск кровотечения: i. Страдал кровотечением или коагулопатией в течение 28 дней до начала лечения или принимал варфарин, аспирин и другие антиагреганты (за исключением профилактических препаратов аспирина ≤100 мг/сут); ii. Кровохарканье >2,5 мл/сут за 28 дней до начала лечения; iii. Независимо от тяжести, пациенты с кровотечением или коагулопатией в анамнезе; iv. Получили серьезное хирургическое лечение, открытую биопсию и т. д. в течение 28 дней до начала исследуемого лечения; v. Длительно незаживающие раны или переломы, кроме патологических переломов; г. Плохой контроль диабета I или II типа (глюкоза крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л); час Тяжелые инфекции в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию из-за бактериемии, тяжелой пневмонии или других тяжелых инфекций; субъекты с активными инфекциями ≥ 2 степени в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или лихорадка неизвестной причины, возникшая в период скрининга и до первого введения> 38,0 ℃; я. Перенесенный или существующий пневмокониоз, интерстициальная пневмония, (неинфекционная) пневмония, требующая терапии кортикостероидами надпочечников, в настоящее время страдающие от других типов пневмонии ≥2, или тесты функции легких подтвердили серьезное нарушение функции легких (объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) или диффузионная способность легких для монооксида углерода (DLCO) или DLCO на альвеолярный объем (DLCO/VA) составляет ожидаемое значение %<40%) и другие объективные данные; Дж. Больные активным туберкулезом в течение 1 года до включения в исследование; субъекты с активной инфекцией легочного туберкулеза в анамнезе 1 год назад должны предоставить четкие доказательства излечения перед зачислением; при подозрении на туберкулез в период скрининга необходимо сдать рентгенограммы органов грудной клетки и мокроту Входить в группу только после устранения жидкостной и клинической симптоматики; к. Аллергии или тяжелые аллергии в анамнезе в прошлом, или тяжелые реакции гиперчувствительности после лечения другими моноклональными антителами, или известные аллергии на ингредиенты вспомогательных веществ исследуемого препарата; л. Наличие в анамнезе тяжелых психических расстройств; м. Люди с историей злоупотребления наркотиками, алкоголем или наркотиками;

• Окончание предыдущего клинического исследования (последняя доза) составляет менее 4 недель или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что короче.
• История вакцинации живой аттенуированной вакциной в течение 28 дней до рандомизации или плановая вакцинация живой аттенуированной вакциной в течение периода исследования. Вакцина против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляет собой инактивированную вирусную вакцину, и ее разрешено вакцинировать в течение периода исследования.
• Пациентки женского пола в период беременности или лактации.
• По мнению исследователя, это может увеличить риски, связанные с участием в исследовании, или другие тяжелые, острые или хронические медицинские заболевания или лабораторные отклонения, которые могут помешать интерпретации результатов исследования, или другие причины, которые не являются подходящими. за участие в данном клиническом исследовании.