Klinická studie injekce TQB2450 v kombinaci s kapslemi hydrochloridu anlotinibu versus lékem K při léčbě nemalobuněčného karcinomu plic první linie (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

• Podle 8. vydání International Association for the Study of Lung Cancer a American Joint Committee on Cancer Classification je staging karcinomu plic v nádorových uzlinách (TNM) lokálně pokročilý (stadium ⅢB/ⅢC), metastatický nebo recidivující ( stadium IV) Pacienti s NSCLC. (Poznámka: Smíšené nádory budou klasifikovány podle hlavního buněčného typu; pokud jsou v nich malé buněčné složky, subjekt je nekvalifikovaný).
• Ve věku 18-75 let (počítáno na základě data podpisu ICF); muž nebo žena; skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1; odhadovaná doba přežití ≥ 3 měsíce.
• Podle standardu RECIST 1.1 existuje alespoň jedna měřitelná léze. Pokud se měřitelná léze nachází v oblasti radioterapie, měla by být jasně definována jako progresivní stav.
• Pacienti, kteří v minulosti nedostávali systémovou protinádorovou léčbu pro pokročilé, recidivující nebo metastatické onemocnění. U těch, kteří v minulosti podstoupili adjuvantní chemoterapii, by měl být interval mezi dobou recidivy a poslední adjuvantní chemoterapií alespoň 6 měsíců; Interval mezi ukončením předchozí radioterapie hrudníku a touto léčbou by měl být delší než 6 měsíců a interval mezi paliativní radioterapií hrudníku a touto léčbou by měl být delší než 7 dní.
• Musí být poskytnuty řezy nádorové tkáně, které neprošly radioterapií při nebo po diagnóze pokročilého nebo metastatického NSCLC. Vzorky nádorové tkáně musí být archivované vzorky nebo čerstvé vzorky získané během 12 měsíců před randomizací a podíl nádorových buněk pozitivních na programovanou smrt-Ligand 1 (PD-L1) ≥ 1 % (TPS ≥ 1 %).
• U neskvamózního NSCLC, pacientů bez mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a fúzí ALK (u skvamózního NSCLC je třeba vyloučit pacienty se známými mutacemi EGFR a fúzemi anaplastické lymfomové kinázy (ALK) a pacienty s neznámým stavem nejsou povinné k testování).

• Funkce hlavních orgánů je dobrá a splňují následující normy:

  A. Rutinní standardy vyšetření krve (bez krevní transfuze nebo korekce léky hematopoetický stimulační faktor do 14 dnů před screeningem): i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l; ii. krevní destičky ≥100×109/l; iii. Hemoglobin ≥90 g/l. b. Biochemické vyšetření krve musí splňovat následující standardy: i. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 2 × horní hranice normy (ULN) (Pacienti s Gilbertovým syndromem ≤ 3 × ULN); ii. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)≤2,5×ULN. Pokud je doprovázena metastázami v játrech, ALT a AST≤5×ULN; iii. Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu odhadnutá podle Cockcroft-Gaultova vzorce glomerulární filtrace ≥60 ml/min; iv. Sérový albumin (ALB) ≥30 g/l. C. Standardní vyšetření moči: rutinní vyšetření moči indikuje bílkovinu v moči <++; pokud je protein v moči ≥++, je nutné potvrdit, že 24hodinový protein v moči kvantitativní ≤1,0 g.

  d. Standardy krevního koagulačního testu: protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR)≤1,5×ULN (žádná antikoagulační léčba).

  E. tyreoidální stimulující hormon (TSH) ≤ ULN; pokud jsou abnormální, měly by být vyšetřeny hladiny T3 a T4. Pokud jsou úrovně T3 a T4 normální, lze je vybrat.

  F. Dopplerovské ultrazvukové vyšetření barvy srdce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %.

  G. Hodnocení 12svodového EKG: QTc<450ms (muž), QTc<470ms (žena).

• Ženy ve fertilním věku by měly souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření během období studie a 6 měsíců po ukončení studie a měly by mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zařazením do studie; muži by měli souhlasit s obdobím studie a 6 měsíců po skončení období studie Musí být interně používána účinná antikoncepční opatření.
• Subjekty se dobrovolně zapojily do studie, podepsaly formulář informovaného souhlasu a měly dobrou shodu.

Kritéria vyloučení:

• Nádorové onemocnění a anamnéza:

  1. Mozkové metastázy bez lokální léčby; Poznámka: Této studie se mohou zúčastnit subjekty, které již dříve podstoupily terapii mozkových metastáz a splňují všechna následující kritéria: i. Pouze supratentoriální a cerebelární metastázy; ii. Stav musí být stabilní po dobu ≥ 4 týdnů a nebyly nalezeny žádné nové mozkové metastázy nebo mozkové metastázy Rozšířené zobrazovací důkazy; iii. Subjekt musí vysadit kortikosteroidy/dehydrátor po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením užívání zkušebního léku;
  2. Existují metastázy středního mozku, mostu, prodloužené míchy, míchy a meningeálních metastáz；
  3. Další zhoubné nádory se objevily nebo byly přítomny do 3 let. Lze zahrnout následující dva případy: ostatní maligní nádory léčené jednou operací dosáhly 5letého přežití bez onemocnění (DFS) v řadě; Vyléčený cervikální karcinom in situ, nemelanomový karcinom kůže a povrchový tumor močového měchýře [ta (neinvazivní tumor), tis (karcinom in situ) a T1 (nádor infiltrující bazální membránu)];
  4. Centrální typ, dutinový spinocelulární karcinom (primárně v hlavním bronchu a kolem hilu);
  5. Zobrazení ukazuje, že nádor proniká do velkých krevních cév nebo je nejasně oddělen od krevních cév, nebo výzkumník usoudí, že nádor pravděpodobně napadne důležité krevní cévy a způsobí smrtelné krvácení během následné studie (hlavní cévy v hrudníku zahrnují plicní aortu , levá plicní tepna, pravá plicní tepna, čtyři plicní žíly, horní dutá žíla, dolní dutá žíla a aorta);
  6. Těžké poranění kosti způsobené metastázami nádorové kosti, včetně patologické zlomeniny nosné kosti a komprese míchy, ke kterému došlo během 6 měsíců nebo se očekává, že k němu dojde v blízké budoucnosti (jako je páteř, pánev, femur, holenní kost, články prstů, patní kost, atd.);
  7. Pacienti se serózní dutinou (hrudní dutina, břišní dutina nebo perikardiální dutina), která vyžaduje opakovanou drenáž ke zmírnění klinických příznaků (jak určil zkoušející), nebo kteří podstoupili drenáž výpotku serózní dutiny za účelem léčby během 2 týdnů před léčbou .

• Předchozí protinádorové léčby:

  1. Obdrželi léčbu patentovanými čínskými léky s protinádorovými indikacemi specifikovanými v pokynech pro léky schválené NMPA během 2 týdnů před zahájením studijní léčby (včetně kapslí se sloučeninou kantaridin, injekce Kangai, kapsle/injekce Kanglaite, injekce Aidi, injekce oleje brucea javanica /kapsle, tableta/injekce Xiaoaiping, kapsle Huachansu atd.);
  2. Dříve užívaná související imunoterapeutická léčiva pro programovanou smrt 1 (PD-1), PD-L1, cytolytický T lymfocyt-asociovaný antigen-4 (CTLA-4), atd.;
  3. Předchozí užívání antiangiogenních léků, jako je bevacizumab, anlotinib, apatinib, lenvatinib, sorafenib, sunitinib, regorafenib, fruquintinib atd.;
  4. Pacienti, kteří byli očkováni imunomodulačními léky do 30 dnů před zahájením léčby (jako je interleukin-2, thymosin, lentinan atd.);
  5. Neschopnost zotavit se z toxicity a/nebo komplikací předchozích intervencí CTCAE ≤1, s výjimkou vypadávání vlasů a periferní neuropatie ≤2;

• Kombinovaná onemocnění a anamnéza:

  A. Jaterní cirhóza, aktivní hepatitida*; (Poznámka: aktivní hepatitida (referenční hepatitida B: HBV-DNA > 1*103 kopií /ml nebo > 2000 IU/ml), když je HBsAg pozitivní. Referenční hepatitida C: Protilátka HCV je pozitivní a detekční hodnota titru HCV přesahuje horní hranici normální hodnoty); b. Renální abnormality: i. Renální selhání vyžaduje hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu; ii. Předchozí nebo existující nefrotický syndrom, chronická nefritida. C. Kardiovaskulární a cerebrovaskulární abnormality: i. Pacienti s předchozím nebo současným srdečním selháním, stupněm II nebo vyšším srdečním blokem: ii. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris, supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie s klinickým významem vyžadují léčbu nebo intervenci; iii.Cévní embolie a cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodného ischemického záchvatu, mozkového krvácení a mozkového infarktu) se objevily během 9 měsíců（ Profylaktické použití antikoagulační léčby je povoleno u pacientů s trombotickou tendencí nebo u pacientů podstupujících antikoagulační léčbu.) iv. Po více než dvou druzích medikamentózní léčby není kontrola krevního tlaku stále ideální (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg).

  d. Gastrointestinální abnormality: i. Neschopnost užívat léky (jako je neschopnost polykat, střevní obstrukce atd.); ii. anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiných onemocnění, která interferují s gastrointestinální absorpcí; iii. přijatá léčba pro aktivní peptický vřed v posledních 6 měsících; iv. Navzdory maximálnímu lékařskému ošetření se chronický průjem stupně 2 a vyšší nadále vyskytuje; v. Další stavy stanovené výzkumníkem, které mohou způsobit gastrointestinální krvácení a perforaci.

  E. Imunodeficit v anamnéze: i.Máte v anamnéze imunodeficienci, včetně HIV pozitivních nebo jiných získaných nebo vrozených onemocnění imunodeficience; ii. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, autoimunitní hepatitidy/enteritidy/vaskulitidy/nefritidy atd.

iii.připravit se na transplantaci orgánu nebo na transplantaci orgánu; iv. Pacienti, kteří vyžadují systémovou nebo lokální imunosupresivní terapii k dosažení imunosupresivních účelů a potřebují je nadále používat do dvou týdnů před randomizací (s výjimkou glukokortikoidů v denní dávce <10 mg prednisonu nebo jiných ekvivalentních hormonů).

Poznámka: Hormonální substituční terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za systémovou léčbu a je povoleno ji používat.

F. Riziko krvácení: i. Trpěl krvácením nebo koagulopatií do 28 dnů před zahájením léčby nebo užíval warfarin, aspirin a další léky proti aglutinaci krevních destiček (kromě aspirinu ≤100 mg/den preventivních léků); ii. měl hemoptýzu > 2,5 ml/den během 28 dnů před zahájením léčby; iii.Bez ohledu na závažnost, pacienti s jakoukoli anamnézou krvácení nebo koagulopatie; iv. podstoupil rozsáhlou chirurgickou léčbu, otevřenou biopsii atd. do 28 dnů před zahájením studijní léčby; v.Dlouhodobě nezhojené rány nebo zlomeniny, kromě patologických zlomenin; G. Špatná kontrola diabetu typu I nebo diabetu II (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l); h. Závažné infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace v důsledku bakteriémie, těžké pneumonie nebo jiných závažných infekcí; subjekty s aktivními infekcemi ≥ stupně 2 během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo se během období screeningu a před prvním podáním objevila horečka neznámé příčiny > 38,0 ℃; i. Minulá nebo existující pneumokonióza, intersticiální pneumonie, (neinfekční) pneumonie, která vyžaduje léčbu nadledvinovými kortikosteroidy, v současnosti trpíte jinými typy pneumonie ≥2, nebo testy funkce plic potvrdily závažnou poruchu funkce plic (Forced Expiratory Volume v první sekundě (FEV1) nebo difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) nebo DLCO na alveolární objem (DLCO /VA) odpovídá očekávané hodnotě %<40 %) a dalším objektivním důkazům; j. Pacienti s aktivní tuberkulózou do 1 roku před zařazením; subjekty s anamnézou aktivní infekce plicní tuberkulózy před 1 rokem musí před zařazením poskytnout jasný důkaz o vyléčení; při podezření na tuberkulózu během období screeningu musí být provedeny rentgenové snímky hrudníku a sputa Vstup do skupiny až po odstranění tekutin a klinických příznaků; k. Alergie nebo anamnéza závažných alergií v minulosti nebo závažné reakce z přecitlivělosti po léčbě jinými monoklonálními protilátkami nebo známé alergie na složky pomocných látek studovaného léku; l. Předchozí historie závažných duševních poruch; m Lidé s anamnézou zneužívání drog, alkoholu nebo drog;

• Konec předchozí klinické studie (poslední dávka) je kratší než 4 týdny nebo 5 poločasů hodnoceného léku, podle toho, co je kratší.
• Historie očkování živou atenuovanou vakcínou během 28 dnů před randomizací nebo plánovanou živou atenuovanou vakcinací během období studie. Injekční vakcína proti sezónní chřipce je obvykle vakcína s inaktivovaným virem a je povoleno ji očkovat během období studie.
• Pacientky během těhotenství nebo kojení.
• Podle názoru zkoušejícího může zvýšit rizika spojená s účastí ve studii nebo jiná závažná, akutní nebo chronická zdravotní onemocnění nebo laboratorní abnormality, které mohou narušovat interpretaci výsledků studie, nebo jiné důvody, které nejsou vhodné za účast v této klinické studii.