Тестирование ниволумаба с ипилимумабом или без него при рецидивирующей карциноме эндометрия с дефицитом системы репарации несоответствия (dMMR)

Критерии включения:

• Пациенты с измеримым или неизмеримым (выявляемым) рецидивом рака эндометрия
• Поддающееся измерению заболевание будет определяться и контролироваться с помощью RECIST v 1.1. Поддающееся измерению заболевание определяется в соответствии с критериями RECIST 1.1 как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр). Каждое поражение должно быть >= 10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Лимфатические узлы должны быть >= 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ.

• Неизмеримое (выявляемое) заболевание у пациента определяется в данном протоколе в соответствии с критериями RECIST 1.1 как заболевание, не поддающееся измерению, но имеющее хотя бы одно из следующих состояний:

  • Все другие поражения (или очаги заболевания), в том числе небольшие поражения (наиболее длинный диаметр <10 мм или патологические лимфатические узлы с длиной короткой оси от >= 10 до <15 мм), считаются неизмеримым заболеванием.
  • Асцит и/или плеврит, связанные с опухолью
  • Солидные и/или кистозные аномалии на рентгенограммах, которые не соответствуют определениям RECIST 1.1 для целевых поражений.

• Пациенты должны иметь рак эндометрия с недостаточной системой восстановления несоответствия. Все пациенты должны пройти стационарную иммуногистохимию (IHC) и/или тест на микросателлитную нестабильность (MSI) для определения статуса репарации несоответствия (MMR). Дефицит MMR определяется как отсутствие экспрессии одного или нескольких белков репарации несоответствия (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, EPCAM) с помощью иммуногистохимии и/или наличие высокой микросателлитной нестабильности с использованием Национального института рака (NCI)-5plex и Promega v1. 2 анализов или институциональных стандартов (например, панель секвенирования следующего поколения [NGS])

  • Метод(ы) обнаружения дефицита MMR будет записан для каждого пациента. Должен быть представлен отчет о институциональной патологии и дополнительные отчеты, если таковые имеются, документирующие эти результаты. Пациенты с «сомнительными» результатами тестирования MMR с помощью иммуногистохимии могут иметь право на участие, если у них есть документированные доказательства микросателлитной нестабильности с помощью тестирования MSI или анализов секвенирования следующего поколения. Тестирование MMR с помощью IHC может использоваться для устранения двусмысленных/неопределенных результатов MSI.
• Требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли (необходимо представить отчет(ы) о патологии). Пациенты со следующими гистологическими типами имеют право на участие: эндометриоидная аденокарцинома, муцинозная аденокарцинома, дедифференцированная/недифференцированная карцинома, светлоклеточная аденокарцинома, смешанная эпителиальная карцинома, аденокарцинома без дополнительных уточнений (N.O.S.)

• Пациенты, возможно, получали 1-2 предшествующие линии системной терапии:

  • Предварительная анти-PD1/PD-L1 терапия разрешена, если проводится в сочетании с химиотерапией или лучевой терапией в адъювантных или первично-метастатических/рецидивирующих условиях. Пациенты должны иметь полный ответ и иметь прогрессирование/рецидив заболевания с интервалом без лечения 12 месяцев или более после последней дозы терапии с ингибированием иммунного контроля.
• Пациенты, возможно, ранее получали лучевую терапию для лечения рака эндометрия. Предыдущая лучевая терапия могла включать лучевую терапию таза, расширенную лучевую терапию таза/парааорты, интравагинальную брахитерапию и/или паллиативную лучевую терапию. Вся лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 4 недели до регистрации.
• Пациенты, возможно, получали предшествующую гормональную терапию для лечения рака эндометрия. Любая гормональная терапия должна быть прекращена как минимум за три недели до регистрации.
• Любая другая предыдущая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая химиотерапию, таргетные препараты, биологические препараты, иммунологические препараты и любые исследуемые препараты, должна быть прекращена как минимум за 4 недели до регистрации (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С).
• Возраст >= 18
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0, 1 или 2
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Креатинин = < 1,5 x установленный/лабораторный верхний предел нормы (ВГН)
• Общий уровень билирубина в сыворотке = < 1,5 x ULN (могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН
• Адекватное насыщение кислородом с помощью пульсоксиметра (гипоксия CTCAE v.5.0 <2 степени в течение 28 дней до регистрации)
• Тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы (ТТГ < ВГН допускается у пациентов с эутиреозом, получающих заместительную тиреоидную терапию). Тестирование ТТГ требуется только при наличии клинических показаний.
• Пациенты должны оправиться от последствий недавней операции, лучевой терапии или химиотерапии. С момента серьезной операции должно пройти не менее 4 недель.
• Согласно клиническим показаниям, пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или в анамнезе лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше и иметь скорректированный интервал QT (QTc) <450 мс.

• Влияние ниволумаба и ипилимумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что ниволумаб и ипилимумаб обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение 5 месяцев после начала исследования. последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба. Женщины не должны кормить грудью. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем), контрацепция не требуется.

  • WOCBP определяется как любая женщина, которая испытала менархе и не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после регистрации, имеют право на участие в этом испытании.
• Пациенты с признаками хронического гепатита В (ВГВ) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования, и пациент стабильно не принимает стероиды в течение как минимум одного месяца.
• Пациент или законный представитель должен предоставить информированное согласие на конкретное исследование до включения в исследование, а для пациентов, проходящих лечение в Соединенных Штатах (США), разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.
• Пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды.
• Пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими анализами, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении. но в остальном должен иметь право

Критерий исключения:

• Пациенты с диагнозом серозная карцинома эндометрия или карциносаркома
• Пациенты, которые ранее получали анти-PD1/PD-L1 терапию и имели иммунотоксичность 3-4 степени или рецидивирующую 2-ю степень, которая привела к задержке введения дозы или прекращению иммунотерапии из-за этих токсичностей.
• Пациенты, получавшие анти-CTLA-4 терапию или другие иммунотерапевтические средства.
• Пациенты, получающие хроническую стероидную терапию, за исключением тех, кто получает заместительную терапию в суточной дозе 10 мг или менее преднизолона или его эквивалента.

• Пациенты, находящиеся на иммуносупрессивной терапии, за исключением:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные или местные инъекции стероидов
  • Премедикация при реакции гиперчувствительности
• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. К ним относятся, но не ограничиваются ими, пациенты с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания.
• Пациенты с известными нарушениями иммунитета, которые могут не реагировать на антитела к CTLA-4.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную инфекцию (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей), интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания. болезнь/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Беременные женщины или не желающие прекращать кормление грудью
• Предшествующая терапия ингибиторами CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ниволумабу и/или ипилимумабу, включая тяжелые реакции гиперчувствительности к любому моноклональному антителу