Prueba de nivolumab con o sin ipilimumab en el sistema de reparación de desajustes deficientes (dMMR) Carcinoma endometrial recurrente

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer de endometrio recurrente medible o no medible (detectable)
• La enfermedad medible será definida y monitoreada por RECIST v 1.1. La enfermedad medible se define según los criterios RECIST 1.1 como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar). Cada lesión debe tener >= 10 mm cuando se mida por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). Los ganglios linfáticos deben tener >= 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM

• La enfermedad no medible (detectable) en un paciente se define en este protocolo según los criterios RECIST 1.1 como aquel que no tiene una enfermedad medible pero tiene al menos una de las siguientes condiciones:

  • Todas las demás lesiones (o sitios de la enfermedad), incluidas las lesiones pequeñas (diámetro más largo <10 mm o ganglios linfáticos patológicos con un eje corto de >= 10 a < 15 mm), se consideran enfermedades no medibles.
  • Ascitis y/o derrame pleural atribuido a tumor
  • Anomalías sólidas y/o quísticas en imágenes radiográficas que no cumplen con las definiciones RECIST 1.1 para lesiones diana

• Los pacientes deben tener cáncer de endometrio con un sistema de reparación de desajustes deficiente. Todos los pacientes deben someterse a pruebas institucionales de inmunohistoquímica (IHC) y/o inestabilidad de microsatélites (MSI) para determinar el estado de reparación de desajustes (MMR). La deficiencia de MMR se define como la falta de expresión de una o más proteínas de reparación de desajustes (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, EPCAM) por inmunohistoquímica y/o presencia de inestabilidad de microsatélites alta utilizando el National Cancer Institute (NCI)-5plex y Promega v1. 2 ensayos o estándares institucionales (p. panel de secuenciación de próxima generación [NGS])

  • Se registrarán los métodos de detección de la deficiencia de MMR para cada paciente. Se debe presentar un informe de patología institucional e informes adicionales si están disponibles, que documenten estos resultados. Los pacientes con resultados "equivocados" en las pruebas MMR por inmunohistoquímica pueden ser elegibles si tienen evidencia documentada de inestabilidad de microsatélites mediante pruebas MSI o mediante ensayos de secuenciación de próxima generación. La prueba de MMR por IHC puede usarse para resolver resultados de MSI equívocos/indeterminados
• Se requiere confirmación histológica del tumor primario original (se requiere la presentación de informes de patología). Los pacientes con los siguientes tipos histológicos son elegibles: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma desdiferenciado/indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma no especificado (N.O.S.)

• Los pacientes pueden haber recibido 1-2 líneas previas de terapia sistémica:

  • Se permite la terapia anti-PD1/PD-L1 previa si se administra en combinación con quimioterapia o radioterapia en entornos adyuvantes o metastásicos/recurrentes primarios. Los pacientes deben haber tenido una respuesta completa y tener progresión/recaída de la enfermedad con un intervalo sin tratamiento de 12 meses o más desde la última dosis de terapia con inhibición de la verificación inmunitaria
• Los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa para el tratamiento del cáncer de endometrio. La radioterapia previa puede haber incluido radioterapia pélvica, radioterapia pélvica/paraaórtica de campo extendido, braquiterapia intravaginal y/o radioterapia paliativa. Toda la radioterapia debe completarse al menos 4 semanas antes del registro
• Los pacientes pueden haber recibido terapia hormonal previa para el tratamiento del cáncer de endometrio. Toda la terapia hormonal debe suspenderse al menos tres semanas antes del registro
• Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluida la quimioterapia, agentes dirigidos, agentes biológicos, agentes inmunológicos y cualquier agente en investigación, debe suspenderse al menos 4 semanas antes del registro (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)
• Edad >= 18
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
• Plaquetas >= 100.000/mcl
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcl
• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal institucional/laboratorio (LSN)
• Nivel de bilirrubina sérica total = < 1,5 x ULN (se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina = < 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x LSN
• Saturación de oxígeno adecuada a través de oxímetro de pulso (CTCAE v.5.0 hipoxia < grado 2 dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites normales (TSH < ULN permitido en pacientes eutiroideos en terapia de reemplazo de tiroides). La prueba de TSH solo es necesaria si está clínicamente indicada
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la cirugía mayor
• Según lo indicado clínicamente, los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o superior y tener un intervalo QT corregido (QTc) < 450 ms

• Se desconocen los efectos de nivolumab e ipilimumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que nivolumab e ipilimumab son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante los 5 meses posteriores al última dosis del fármaco en investigación. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab. Las mujeres no deben estar amamantando. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) no requieren anticoncepción

  • WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al registro son elegibles para este ensayo
• Los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral del VHB indetectable en terapia de supresión, si está indicada
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión y el paciente se encuentra estable sin esteroides durante al menos un mes.
• El paciente o un representante legalmente autorizado debe proporcionar un consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio y, para los pacientes tratados en los Estados Unidos (EE. UU.), una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
• Los pacientes con vitiligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles
• Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y posible necesidad de tratamiento sistémico. pero por lo demás debería ser elegible

Criterio de exclusión:

• Pacientes con diagnóstico de carcinoma seroso endometrial o carcinosarcoma
• Pacientes que recibieron terapia previa anti-PD1/PD-L1 y tuvieron toxicidades relacionadas con el sistema inmunitario de grado 3-4 o recurrentes de grado 2 que provocaron el retraso de la dosis o la interrupción de la inmunoterapia debido a esas toxicidades.
• Pacientes que recibieron terapia anti-CTLA-4 u otros agentes inmunoterapéuticos
• Pacientes en terapia crónica con esteroides excepto aquellos en terapia de reemplazo a una dosis diaria de 10 mg o menos de prednisona o equivalente

• Pacientes en terapia inmunosupresora, con la excepción de:

  • Inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas o locales de esteroides
  • Premedicación para la reacción de hipersensibilidad
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben ser excluidos debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad.
• Pacientes con deterioro inmunitario conocido que pueden ser incapaces de responder al anticuerpo anti-CTLA-4
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras: infección en curso o activa (excepto infección del tracto urinario no complicada), enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o trastornos psiquiátricos. enfermedad/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Mujeres embarazadas o que no desean dejar de amamantar
• Terapia previa con inhibidores de CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab y/o ipilimumab, incluidas reacciones de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal