Nivolumabin testaus ipilimumabin kanssa tai ilman sitä toistuvassa kohdun limakalvon karsinoomassa (deficient Mismatch Repair System (dMMR))

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva (havaittava) uusiutuva kohdun limakalvosyöpä
• Mitattavissa oleva sairaus määritellään ja sitä seurataan RECIST v 1.1:llä. Mitattavissa oleva sairaus määritellään RECIST 1.1 -kriteerien mukaan vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin tallennettava halkaisija). Jokaisen leesion on oltava yli 10 mm tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) mitattuna. Imusolmukkeiden on oltava >= 15 mm lyhyellä akselilla mitattuna TT:llä tai MRI:llä

• Potilaan ei-mitattavissa oleva (havaittava) sairaus määritellään tässä protokollassa RECIST 1.1 -kriteerien mukaan sellaiseksi, jolla ei ole mitattavissa olevaa sairautta, mutta jolla on vähintään yksi seuraavista tiloista:

  • Kaikki muut leesiot (tai sairauskohdat), mukaan lukien pienet leesiot (pisin halkaisija <10 mm tai patologiset imusolmukkeet, joiden lyhyt akseli on >= 10-< 15 mm), katsotaan ei-mitattavissa oleviksi taudeiksi.
  • Kasvaimesta johtuva askites ja/tai pleuraeffuusio
  • Kiinteät ja/tai kystiset poikkeavuudet röntgenkuvauksessa, jotka eivät täytä RECIST 1.1 -määritelmiä kohdevaurioille

• Potilailla on oltava kohdun limakalvon syöpä, jonka korjausjärjestelmä on puutteellinen. Kaikilla potilailla on oltava laitos-immunohistokemia (IHC) ja/tai mikrosatelliitti-epävakaus (MSI) -testit epäsopivuuskorjaustilan (MMR) määrittämiseksi. MMR-puutos määritellään yhden tai useamman epäsopivuuskorjausproteiinin (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, EPCAM) ilmentymisen puutteeksi immunohistokemian perusteella ja/tai mikrosatelliitin epävakauden esiintymisenä korkealla käyttämällä National Cancer Institute (NCI)-5plex- ja Promega v1 -tutkimusta. 2 määritystä tai institutionaalisia standardeja (esim. seuraavan sukupolven sekvensointi [NGS]-paneeli)

  • MMR-puutoksen havaitsemismenetelmä(t) kirjataan jokaiselle potilaalle. On toimitettava laitospatologiaraportti ja mahdolliset lisäraportit, joissa nämä tulokset dokumentoidaan. Potilaat, joiden immunohistokemiallisen MMR-testin tulokset ovat epäselviä, voivat olla kelvollisia, jos heillä on dokumentoitua näyttöä mikrosatelliittien epävakaudesta MSI-testillä tai seuraavan sukupolven sekvensointimäärityksillä. IHC:n MMR-testiä voidaan käyttää epäselvien/määrittelemättömien MSI-tulosten ratkaisemiseen
• Alkuperäisen primaarisen kasvaimen histologinen vahvistus vaaditaan (patologiaraportti(t) vaaditaan). Potilaat, joilla on seuraavat histologiset tyypit, ovat kelvollisia: Endometrioidi-adenokarsinooma, limakalvon adenokarsinooma, erilaistumaton/erilaistumaton syöpä, kirkassoluinen adenokarsinooma, sekaepiteelisyöpä, adenokarsinooma, jota ei ole erikseen määritelty (N.O.S.)

• Potilaat ovat saattaneet saada 1-2 aikaisempaa systeemistä hoitoa:

  • Aiempi anti-PD1/PD-L1-hoito on sallittu, jos sitä annetaan yhdessä kemoterapian tai sädehoidon kanssa adjuvantti- tai primaarisen metastaattisen/toistuvan hoidon yhteydessä. Potilailla on täytynyt saada täydellinen vaste ja sairauden eteneminen/relapsi 12 kuukauden tai pidempään ilman hoitoa viimeisestä immuunijärjestelmän estohoitoannoksesta.
• Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa sädehoitoa kohdun limakalvosyövän hoitoon. Aikaisempi sädehoito on voinut sisältää lantion sädehoitoa, laajennettua lantion/paraaortan sädehoitoa, intravaginaalista brakyterapiaa ja/tai palliatiivista sädehoitoa. Kaikki sädehoidot on suoritettava vähintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista
• Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa hormonihoitoa kohdun limakalvosyövän hoitoon. Kaikki hormonihoito on lopetettava vähintään kolme viikkoa ennen ilmoittautumista
• Kaikki muu aiempi pahanlaatuiseen kasvaimeen kohdistettu hoito, mukaan lukien kemoterapia, kohdennetut aineet, biologiset aineet, immunologiset aineet ja kaikki tutkittavat aineet, on keskeytettävä vähintään 4 viikkoa ennen rekisteröintiä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä)
• Ikä >= 18
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0, 1 tai 2
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcl
• Kreatiniini = < 1,5 x laitos/laboratorio normaalin yläraja (ULN)
• Seerumin kokonaisbilirubiinitaso = < 1,5 x ULN (potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden bilirubiinitaso on < 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 3 x ULN
• Riittävä happisaturaatio pulssioksimetrillä (CTCAE v.5.0 hypoksia < asteen 2 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) normaalirajoissa (TSH < ULN sallittu kilpirauhaskorvaushoitoa saavilla eutyreoosipotilailla). TSH-testi on tarpeen vain, jos se on kliinisesti aiheellista
• Potilaiden on oltava toipuneet viimeaikaisen leikkauksen, sädehoidon tai kemoterapian vaikutuksista. Suuresta leikkauksesta on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa
• Kuten kliinisesti on aiheellista, potilaille, joilla on aiempia tai nykyisiä sydänsairauksien oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Ollakseen kelvollinen tähän tutkimukseen potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi ja korjattu QT-väli (QTc) < 450 ms.

• Nivolumabin ja ipilimumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska nivolumabin ja ipilimumabin tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja 5 kuukauden ajan tutkimuksen jälkeen. viimeinen annos tutkimuslääkettä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]) 24 tunnin kuluessa ennen nivolumabihoidon aloittamista. Naiset eivät saa imettää. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit) eivät tarvitse ehkäisyä

  • WOCBP määritellään naiseksi, jolla on kuukautiset ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiaiden naisten seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason on oltava alle 40 mIU/ml
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden kuluessa rekisteröinnistä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Potilailla, joilla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -viruksen (HBV) -infektiosta, tulee olla havaitsematon HBV-viruskuorma suppressiivisessa hoidossa, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä ja potilas ei saa steroideja vähintään kuukauden ajan.
• Potilaan tai laillisesti valtuutetun edustajan on annettava tutkimuskohtainen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen pääsyä ja Yhdysvalloissa (Yhdysvallat) hoidetuille potilaille lupa, joka sallii henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamisen
• Potilaat, joilla on vitiligoa, hormonaalisia puutteita, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, joita hoidetaan korvaushormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia.
• Potilaat, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, jotka on saatu hallintaan paikallisilla lääkkeillä, ja potilaat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA), kilpirauhasen vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen varalta. mutta muuten sen pitäisi olla kelvollinen

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on diagnosoitu endometriumin seroosisyöpä tai karsinosarkooma
• Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa anti-PD1/PD-L1-hoitoa ja joilla oli asteen 3-4 tai toistuvia asteen 2 immuuniperäisiä toksisuuksia, jotka johtivat annoksen viivästymiseen tai immunoterapian keskeyttämiseen näiden toksisuuksien vuoksi
• Potilaat, jotka ovat saaneet anti-CTLA-4-hoitoa tai muita immunoterapeuttisia aineita
• Potilaat, jotka saavat kroonista steroidihoitoa, paitsi potilaat, jotka saavat korvaushoitoa 10 mg:n tai pienemmällä vuorokausiannoksella prednisonia tai vastaavaa

• Potilaat, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa, lukuun ottamatta:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset tai paikalliset steroidi-injektiot
  • Esilääkitys yliherkkyysreaktioon
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja jotka voivat vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit, tulee sulkea pois. Näitä ovat potilaat, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis, mutta eivät rajoitu niihin; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE), sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti; ja potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä, tulee sulkea pois sairauden uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi
• Potilaat, joiden immuunijärjestelmä on heikentynyt ja jotka eivät ehkä pysty reagoimaan anti-CTLA-4-vasta-aineelle
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: meneillään oleva tai aktiivinen infektio (paitsi komplisoitumaton virtsatieinfektio), interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkotulehdus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatrinen sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Naiset, jotka ovat raskaana tai eivät halua lopettaa imetystä
• Aikaisempi hoito CTLA-4-estäjillä tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunitarkistuspistereitteihin
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin nivolumabi ja/tai ipilimumabi, mukaan lukien vakavat yliherkkyysreaktiot mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle