Testando Nivolumab com ou Sem Ipilimumab em Carcinoma Endometrial Recorrente do Sistema de Reparo de Discompatibilidade Deficiente (dMMR)

Critério de inclusão:

• Pacientes com câncer de endométrio recorrente mensurável ou não mensurável (detectável)
• A doença mensurável será definida e monitorada pelo RECIST v 1.1. Doença mensurável é definida pelos critérios RECIST 1.1 como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado). Cada lesão deve ter >= 10 mm quando medida por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI). Os gânglios linfáticos devem ter >= 15 mm no eixo curto quando medidos por TC ou RM

• A doença não mensurável (detectável) em um paciente é definida neste protocolo pelos critérios RECIST 1.1 como aquele que não tem doença mensurável, mas tem pelo menos uma das seguintes condições:

  • Todas as outras lesões (ou locais de doença), incluindo lesões pequenas (maior diâmetro <10 mm ou linfonodos patológicos com eixo curto >= 10 a < 15 mm), são consideradas doenças não mensuráveis
  • Ascite e/ou derrame pleural atribuído a tumor
  • Anormalidades sólidas e/ou císticas em imagens radiográficas que não atendem às definições RECIST 1.1 para lesões-alvo

• Os pacientes devem ter câncer de endométrio com sistema de reparo de incompatibilidade deficiente. Todos os pacientes devem ser submetidos a testes institucionais de imuno-histoquímica (IHC) e/ou instabilidade de microssatélites (MSI) para determinar o status do reparo de incompatibilidade (MMR). A deficiência de MMR é definida como a falta de expressão de uma ou mais proteínas de reparo incompatíveis (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, EPCAM) por imuno-histoquímica e/ou presença de alta instabilidade de microssatélite usando o National Cancer Institute (NCI)-5plex e Promega v1. 2 ensaios ou padrões institucionais (por exemplo, painel de sequenciamento de próxima geração [NGS])

  • O(s) método(s) de detecção da deficiência de MMR será(ão) registrado(s) para cada paciente. Um relatório de patologia institucional e relatórios adicionais, se disponíveis, documentando esses resultados devem ser enviados. Pacientes com resultados "equívocos" no teste de MMR por imuno-histoquímica podem ser elegíveis se tiverem evidências documentadas de instabilidade de microssatélites por teste de MSI ou por ensaios de sequenciamento de próxima geração. O teste de MMR por IHC pode ser usado para resolver resultados equívocos/indeterminados de MSI
• É necessária a confirmação histológica do tumor primário original (é necessária a apresentação do(s) relatório(s) de patologia). Pacientes com os seguintes tipos histológicos são elegíveis: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma desdiferenciado/indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial misto, adenocarcinoma não especificado de outra forma (N.O.S.)

• Os pacientes podem ter recebido 1-2 linhas anteriores de terapia sistêmica:

  • A terapia anti-PD1/PD-L1 anterior é permitida se administrada em combinação com quimioterapia ou radioterapia em configurações adjuvantes ou metastáticas primárias/recorrentes. Os pacientes devem ter tido uma resposta completa e progressão/recaída da doença com intervalo sem tratamento de 12 meses ou mais desde a última dose da terapia com inibição da verificação imunológica
• As pacientes podem ter recebido radioterapia prévia para tratamento de câncer de endométrio. A radioterapia anterior pode ter incluído radioterapia pélvica, radioterapia pélvica/para-aórtica de campo estendido, braquiterapia intravaginal e/ou radioterapia paliativa. Toda a terapia de radiação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes do registro
• As pacientes podem ter recebido terapia hormonal anterior para tratamento de câncer de endométrio. Toda terapia hormonal deve ser descontinuada pelo menos três semanas antes do registro
• Qualquer outra terapia anterior dirigida ao tumor maligno, incluindo quimioterapia, agentes direcionados, agentes biológicos, agentes imunológicos e quaisquer agentes em investigação, deve ser descontinuada pelo menos 4 semanas antes do registro (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C)
• Idade >= 18
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Plaquetas >= 100.000/mcl
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcl
• Creatinina = < 1,5 x limite superior do normal (LSN) institucional/laboratorial
• Nível sérico total de bilirrubina = < 1,5 x LSN (pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina = <3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN
• Saturação adequada de oxigênio via oxímetro de pulso (CTCAE v.5.0 hipóxia <grau 2 dentro de 28 dias antes do registro)
• Hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro dos limites normais (TSH < LSN permitido em pacientes eutireoideos em terapia de reposição da tireoide). O teste de TSH só é necessário se clinicamente indicado
• Os pacientes devem ter se recuperado de efeitos de cirurgia recente, radioterapia ou quimioterapia. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde a cirurgia de grande porte
• Conforme clinicamente indicado, pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação clínica de risco da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem estar na classe 2B ou melhor e ter um intervalo QT (QTc) corrigido < 450 mseg

• Os efeitos de nivolumab e ipilimumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque o nivolumab e o ipilimumab são conhecidos por serem teratogénicos, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo da natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante 5 meses após a última dose do medicamento experimental. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do nivolumab. As mulheres não devem estar amamentando. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis) não precisam de contracepção

  • WOCBP é definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após o registro são elegíveis para este estudo
• Pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) devem ter uma carga viral indetectável do HBV em terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão e o paciente estiver estável sem esteróides por pelo menos um mês
• O paciente ou um representante legalmente autorizado deve fornecer consentimento informado específico do estudo antes da entrada no estudo e, para pacientes tratados nos Estados Unidos (EUA), autorização permitindo a liberação de informações pessoais de saúde
• Pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis
• Pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível

Critério de exclusão:

• Pacientes com diagnóstico de carcinoma seroso endometrial ou carcinossarcoma
• Pacientes que receberam terapia anti-PD1/PD-L1 anterior e apresentaram toxicidade imunológica recorrente de grau 3-4 ou 2 que levou ao atraso na dose ou à descontinuação da imunoterapia devido a essas toxicidades
• Pacientes que receberam terapia anti-CTLA-4 ou outros agentes imunoterapêuticos
• Pacientes em terapia crônica com esteróides, exceto aqueles em terapia de reposição com uma dose diária de 10 mg ou menos de prednisona ou equivalente

• Pacientes em terapia imunossupressora, exceto:

  • Injeções de esteróides intranasais, inaladas, tópicas ou locais
  • Pré-medicação para reação de hipersensibilidade
• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença
• Pacientes com comprometimento imunológico conhecido que podem ser incapazes de responder ao anticorpo anti-CTLA-4
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a: infecção contínua ou ativa (exceto para infecção não complicada do trato urinário), doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou psiquiátrica doença/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas ou que não desejam interromper a amamentação
• Terapia prévia com inibidores de CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab e/ou ipilimumab, incluindo reações graves de hipersensibilidade a qualquer anticorpo monoclonal