Фаза I/II исследования SY-3505 у пациентов с ALK-положительным прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет на момент скрининга.
2. Должен иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1.
3. Расчетная продолжительность жизни ≥ 12 недель.
4. Должно быть по крайней мере одно измеримое поражение без предшествующего местного лечения или измеримое поражение с определенным прогрессированием (только метастазы в кости не принимались) после местного лечения в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
5. Фаза повышения дозы: пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный ALK-положительный распространенный НМРЛ. Фаза увеличения дозы: пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный ALK-положительный распространенный НМРЛ и прогрессировать после хотя бы одной предшествующей линии терапии ALK TKI. Фаза II: пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный ALK-положительный распространенный НМРЛ и прогрессировать только после лечения алектинибом или ≥2 предшествующих ALK TKIs. Патологический отчет требует положительной экспрессии гена ALK, определяемой с помощью анализа флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), иммуногистохимии (IHC), полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-PCR), секвенирования следующего поколения (NGS) или других определенных методов. из предыдущих отчетов и предоставить ткань для повторного теста ALK, если это возможно, или предоставить ткань для теста ALK, если предыдущий отчет недоступен.
6. Пациенты без метастазов в головной мозг или с бессимптомными метастазами в головной мозг (нет необходимости во вмешательстве или стабильно более 4 недель после лечения).

7. Адекватная функция органов в течение 10 дней до исследования лечения, как определено ниже:

   Функция печени

   Общий билирубин сыворотки (ТБИЛ) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); Аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ) и γ-глутамилтрансфераза (ГГТ) ≤ 2,5 раза выше ВГН, если нет явных метастазов в печени, или в противном случае ≤ 5 раз выше ВГН.

   Функция костного мозга

   Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10⁹/л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100 x 10⁹/л; Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л.

   Почечная функция

   Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.

   Функция поджелудочной железы

   Общая амилаза в сыворотке ≤1,5 ​​раза выше ВГН; Липаза сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН.

   Глюкоза в крови

   Уровень глюкозы в крови натощак (ГСК) ≤ 200 мг/дл (11,1 ммоль/л).

   Липиды сыворотки

   Холестерин сыворотки ≤ 500 мг/дл (12,92 ммоль/л).

   Сердечная функция

   Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.

8. Любая токсичность предыдущего противоопухолевого лечения была восстановлена ​​до ≤ 1 (за исключением выпадения волос).
9. Пациенты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны быть готовы полностью воздержаться или согласиться на использование соответствующего метода контрацепции в течение всего периода исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы. исследуемого препарата.
10. Готовность и способность дать информированное согласие и следовать протокольным процедурам, а также соблюдать требования о последующем посещении.

Критерий исключения:

1. Любое из следующего в течение 6 месяцев до начала пробного лечения: нарушение мозгового кровообращения/инсульт, инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (Классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥II), атриовентрикулярная (АВ) второй или третьей степени блокада (если не проводится кардиостимуляция) или любая АВ-блокада с интервалом PR > 220 мс, или любая степень неконтролируемой фибрилляции предсердий.
2. На ЭКГ оценивали интервал QT с коррекцией (Fridericia) (QTcF) > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин или врожденный синдром удлиненного интервала QT.
3. Периферическая невропатия ≥ 3 степени (CTCAE версии 5.0).
4. Любые активные аутоиммунные заболевания или аутоиммунные заболевания в анамнезе, которые требуют длительного лечения стероидами или другими иммунодепрессантами.
5. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
6. Пациенты, получающие лечение любыми антикоагулянтами, склонные к кровотечениям или имеющие нарушения свертывания крови.
7. Активный гепатит (гепатит B: HBsAg-позитивный и HBV-DNA ≥ 2000 МЕ/мл; гепатит B: HCV-положительный на антитела и HCV-РНК ≥ 1000 МЕ/мл), ВИЧ-положительный на антитела; Активный сифилис.
8. Пациент перенес серьезную операцию в течение 4 недель до начала пробного лечения.
9. Пациенты получали радикальную лучевую терапию в течение 4 недель, паллиативную лучевую терапию в течение 2 недель или радиоактивные агенты (стронций, самарий и др.) в течение 8 недель до начала пробного лечения.
10. Пациенты получали системную противоопухолевую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию, биотерапию (противораковая вакцина, цитокин или фактор контроля роста рака) или четко показанную противоопухолевую традиционную китайскую медицину в течение 4 недель (таргетная терапия в течение 2 недель) до начала пробного лечения.
11. Пациенты, получавшие следующие препараты, прием которых нельзя было прекратить по крайней мере за 7 дней до начала исследования и в течение всего периода исследования: препараты, известные как сильные индукторы или супрессоры CYP3A (подробности см. в разделе Запрещенные комбинированные препараты в этом исследовании).
12. Пациенты с любой активной инфекцией, нуждающиеся в системной терапии в течение 4 недель до начала пробного лечения.
13. Сопутствующие заболевания, которые могут серьезно угрожать безопасности пациента или повлиять на завершение исследования, такие как тяжелый диабет, по мнению исследователя.
14. Четкая предыдущая история неврологических или психических расстройств, включая деменцию или диагностированную эпилепсию по любой причине.
15. При наличии в анамнезе (в течение 5 лет) или наличии других злокачественных новообразований, за исключением излеченного базальноклеточного рака кожи и рака in situ шейки матки.
16. Другие ситуации, которые могут увеличить риски, связанные с исследуемым препаратом, помешать интерпретации результатов исследования, повлиять на соблюдение режима исследования и т. д., определяются исследователем как неприемлемые для исследования.
17. На этапе II: ранее полученные ИТК ALK третьего поколения.