Fase I/II-studie van SY-3505 bij patiënten met ALK-positieve gevorderde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van screening.
2. Moet een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben ≤ 1.
3. Geschatte levensverwachting ≥ 12 weken.
4. Moet ten minste één meetbare laesie hebben zonder voorafgaande lokale behandeling of meetbare laesies met duidelijke progressie (botmetastasen alleen werden niet geaccepteerd) na lokale behandeling volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.
5. Dosisescalatiefase: patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd ALK-positief, gevorderd NSCLC hebben. Dosis-expansiefase: patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde ALK-positieve gevorderde NSCLC hebben en progressie vertonen na ten minste één eerdere lijn van ALK TKI-therapie. Fase II: patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd ALK-positief, gevorderd NSCLC hebben en progressie vertonen na behandeling met alleen alectinib of ≥2 eerdere ALK TKI's. Het pathologische rapport vereist ofwel positiviteit voor ALK-genexpressie bepaald door fluorescentie in-situ hybridisatie (FISH) assay, immunohistochemie (IHC), reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR), next-generation sequencing (NGS) of andere geïdentificeerde methoden van eerdere rapporten en verstrek indien mogelijk weefsel voor ALK-hertest of verstrek weefsel voor ALK-test als er geen eerder rapport beschikbaar is.
6. Patiënten zonder hersenmetastasen of met asymptomatische hersenmetastasen (interventie niet nodig of stabiel meer dan 4 weken na behandeling).

7. Adequate orgaanfunctie binnen 10 dagen voorafgaand aan het onderzoek naar de behandeling zoals hieronder gedefinieerd:

   Leverfunctie

   Totaal serumbilirubine (TBIL) ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN); Aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT) en γ-glutamyltransferase (GGT) ≤ 2,5 keer ULN indien geen aantoonbare levermetastasen, of anders ≤ 5 keer ULN.

   Beenmergfunctie

   Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 x 10⁹/L; Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L.

   Nierfunctie

   Creatinineklaring ≥ 60 ml/min.

   Pancreas functie

   Serum totaal amylase ≤1,5 ​​keer ULN; Serumlipase ≤ 1,5 keer ULN.

   Bloed glucose

   Nuchtere bloedglucose (FBG) ≤ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

   Serum lipide

   Serumcholesterol ≤ 500 mg/dl (12,92 mmol/l).

   Cardiale functie

   Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.

8. Elke toxiciteit van eerdere antineoplastische behandelingen was hersteld tot ≤ 1 (behalve haaruitval).
9. Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben, mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn zich volledig te onthouden of ermee in te stemmen een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van studiemedicatie.
10. Bereidheid en vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en protocolprocedures te volgen en te voldoen aan de vereisten voor vervolgbezoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de proefbehandeling: cerebrovasculair accident/beroerte, myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, congestief hartfalen (New York Heart Association-classificatieklasse ≥II), tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok (tenzij gestimuleerd) of elk AV-blok met PR-interval >220 msec, of elke graad van ongecontroleerd atriumfibrilleren.
2. ECG beoordeeld QT-interval gecorrigeerd (Fridericia) (QTcF) van > 450 msec bij mannen of > 470 msec bij vrouwen of congenitaal lang QT-syndroom.
3. Graad ≥ 3 perifere neuropathie (CTCAE versie 5.0).
4. Alle actieve auto-immuunziekten of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten die een langdurige behandeling met steroïden of andere immunosuppressiva vereisen.
5. Eerdere medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
6. Patiënten die worden behandeld met anticoagulantia, vatbaar zijn voor bloedingen of een stollingsstoornis hebben.
7. Actieve hepatitis (Hepatitis B: HBsAg-positief en HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml; Hepatitis B: HCV-antilichaampositief en HCV-RNA ≥ 1000 IE/ml), hiv-antilichaampositief; Actieve syfilis.
8. Patiënt onderging een grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de proefbehandeling.
9. Patiënten kregen binnen 4 weken radicale radiotherapie, palliatieve radiotherapie binnen 2 weken of radioactieve middelen (strontium, samarium, etc.) binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de proefbehandeling.
10. Patiënten kregen systemische antitumortherapie, waaronder chemotherapie, immunotherapie, biotherapie (kankervaccin, cytokine of kankergroeicontrolefactor), of duidelijk geïndiceerde antitumor traditionele Chinese geneeskunde binnen 4 weken (gerichte therapie binnen 2 weken) voorafgaand aan de start van de proefbehandeling.
11. Patiënten die werden behandeld met de volgende geneesmiddelen en die niet konden worden stopgezet ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de proefbehandeling en gedurende de gehele duur van het onderzoek: geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren of onderdrukkers van CYP3A zijn (voor details, zie verboden combinatiegeneesmiddelen in dit onderzoek).
12. Patiënten met een actieve infectie die binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de proefbehandeling systemische therapie nodig hebben.
13. Comorbiditeiten die de veiligheid van de patiënt ernstig in gevaar kunnen brengen of de afronding van het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals ernstige diabetes, volgens het oordeel van de onderzoeker.
14. Een duidelijke voorgeschiedenis van neurologische of psychiatrische stoornissen, waaronder dementie of gediagnosticeerde epilepsie om welke reden dan ook.
15. Met een voorgeschiedenis (binnen 5 jaar) of aanwezigheid van andere maligniteiten, uitgezonderd basaalcelcarcinoom van de huid en carcinoma in situ van de cervix.
16. Andere situaties die de risico's met betrekking tot de onderzoeksmedicatie kunnen verhogen, de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren, de naleving van de studie kunnen beïnvloeden, enz. worden door de onderzoeker als niet geschikt voor de studie beschouwd.
17. In fase II: eerder ontvangen ALK TKI's van de derde generatie.