Fase I/II-studie av SY-3505 hos pasienter med ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne, alder ≥ 18 år på tidspunktet for screening.
2. Må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
3. Estimert forventet levealder ≥ 12 uker.
4. Må ha enten minst én målbar lesjon uten tidligere lokal behandling eller målbare lesjoner med bestemt progresjon (beinmetastaser alene ble ikke akseptert) etter lokal behandling i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1.
5. Doseeskaleringsfase: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ALK-positiv avansert NSCLC. Dose-ekspansjonsfase: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ALK-positiv avansert NSCLC og progredierte etter minst én tidligere linje med ALK TKI-behandling. Fase II: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ALK-positiv avansert NSCLC og progredierte etter kun alectinib eller ≥2 tidligere ALK TKI-behandling. Den patologiske rapporten krever enten positivitet for ALK-genekspresjon bestemt ved fluorescens in-situ hybridisering (FISH) assay, immunhistokjemi (IHC), revers transkripsjon-polymerase kjedereaksjon (RT-PCR), neste generasjons sekvensering (NGS) eller andre identifiserte metoder fra tidligere rapporter og gi vev for ALK-retest hvis mulig eller gi vev for ALK-test hvis ingen tidligere rapport er tilgjengelig.
6. Pasienter uten hjernemetastaser eller med asymptomatiske hjernemetastaser (ikke behov for intervensjon eller stabile mer enn 4 uker etter behandling).

7. Tilstrekkelig organfunksjon innen 10 dager før studien av behandling som definert i nedenfor:

   Leverfunksjon

   Totalt serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN); Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) og γ-glutamyltransferase (GGT) ≤ 2,5 ganger ULN dersom ingen påviselige levermetastaser, eller på annen måte ≤ 5 ganger ULN.

   Benmargsfunksjon

   Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Blodplatetall (PLT) ≥ 100 x 109/L; Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

   Nyrefunksjon

   Kreatininclearance ≥ 60 ml/min.

   Bukspyttkjertelens funksjon

   Serum total amylase ≤1,5 ​​ganger ULN; Serumlipase ≤ 1,5 ganger ULN.

   Blodsukker

   Fastende blodsukker (FBG) ≤ 200 mg/dL (11,1 mmol/L).

   Serumlipid

   Serumkolesterol ≤ 500 mg/dL (12,92 mmol/L).

   Hjertefunksjon

   Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %.

8. Eventuell toksisitet av tidligere antineoplastiske behandlinger ble gjenopprettet til ≤ 1 (unntatt hårtap).
9. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest, mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å avstå fullstendig eller godta å bruke en passende prevensjonsmetode under hele studiens varighet og i minst 3 måneder etter siste dose av studiemedisin.
10. Vilje og evne til å gi informert samtykke og følge protokollprosedyrer, og overholde krav til oppfølgingsbesøk.

Ekskluderingskriterier:

1. Noen av følgende innen 6 måneder før oppstart av prøvebehandling: Cerebrovaskulær ulykke/slag, hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class ≥II), andre- eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokk (med mindre pacet) eller en AV-blokk med PR-intervall >220 msek, eller en hvilken som helst grad av ukontrollert atrieflimmer.
2. EKG-evaluert QT-intervall korrigert (Fridericia) (QTcF) på > 450 msek hos menn eller > 470 msek hos kvinner eller medfødt lang QT-syndrom.
3. Grad ≥ 3 perifer nevropati (CTCAE versjon 5.0).
4. Alle aktive autoimmune sykdommer eller historie med autoimmune sykdommer som krever langvarig behandling med steroider eller andre immundempende midler.
5. Tidligere sykehistorie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
6. Pasienter som behandles med antikoagulantia, er utsatt for blødning eller har en koagulasjonsforstyrrelse.
7. Aktiv hepatitt (hepatitt B: HBsAg-positiv og HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml; Hepatitt B: HCV-antistoffpositiv og HCV-RNA ≥ 1000 IE/ml), HIV-antistoffpositiv; Aktiv syfilis.
8. Pasienten gjennomgikk større operasjon innen 4 uker før prøvebehandlingen startet.
9. Pasientene fikk radikal strålebehandling innen 4 uker, palliativ strålebehandling innen 2 uker, eller radioaktive midler (strontium, samarium, etc.) innen 8 uker før oppstart av prøvebehandling.
10. Pasienter fikk systemisk antitumorterapi, inkludert kjemoterapi, immunterapi, bioterapi (kreftvaksine, cytokin eller kreftvekstkontrollfaktor), eller tydelig indisert antitumor tradisjonell kinesisk medisin innen 4 uker (målrettet behandling innen 2 uker) før oppstart av prøvebehandling.
11. Pasienter som ble behandlet med følgende legemidler og kunne ikke seponeres minst 7 dager før oppstart av prøvebehandling og under hele studiens varighet: legemidler kjent for å være sterke indusere eller suppressorer av CYP3A (for detaljer, se forbudte kombinasjonsmedisiner i denne studien).
12. Pasienter med aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 4 uker før oppstart av prøvebehandling.
13. Komorbiditeter som kan sette pasientens sikkerhet i alvorlig fare eller påvirke gjennomføringen av forsøket, for eksempel alvorlig diabetes, ifølge etterforskerens vurdering.
14. En klar tidligere historie med nevrologiske eller psykiatriske lidelser, inkludert demens eller diagnostisert epilepsi uansett årsak.
15. Med en historie (innen 5 år) eller tilstedeværelse av andre maligniteter, unntatt helbredet hudbasalcellekarsinom og karsinom in situ i livmorhalsen.
16. Andre situasjoner som kan øke risikoen knyttet til studiemedikamentet, forstyrre tolkningen av studieresultatene, påvirke etterlevelsen av studien, osv., avgjøres av etterforskeren som ikke egnet for studien.
17. I fase II: tidligere mottatt tredjegenerasjons ALK TKI-er.