Estudio de fase I/II de SY-3505 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado positivo para ALK

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años en el momento de la selección.
2. Debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1.
3. Esperanza de vida estimada ≥ 12 semanas.
4. Debe tener al menos una lesión medible sin tratamiento local previo o lesiones medibles con progresión definida (no se aceptaron metástasis óseas solas) después del tratamiento local según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.
5. Fase de escalada de dosis: los pacientes deben tener CPNM avanzado ALK positivo confirmado histológica o citológicamente. Fase de expansión de la dosis: los pacientes deben tener CPNM avanzado positivo para ALK confirmado histológica o citológicamente y que hayan progresado después de al menos una línea previa de terapia con TKI ALK. Fase II: los pacientes deben tener CPNM avanzado positivo para ALK confirmado histológica o citológicamente y que progresó después de recibir solo alectinib o ≥2 tratamientos previos con TKI ALK. El informe patológico requiere positividad para la expresión del gen ALK determinada por ensayo de hibridación fluorescente in situ (FISH), inmunohistoquímica (IHC), reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR), secuenciación de próxima generación (NGS) u otros métodos identificados. de informes anteriores y proporcione tejido para volver a realizar la prueba ALK si es posible o proporcionar tejido para la prueba ALK si no hay un informe anterior disponible.
6. Pacientes sin metástasis cerebrales o con metástasis cerebrales asintomáticas (sin necesidad de intervención o estables más de 4 semanas después del tratamiento).

7. Función adecuada de los órganos dentro de los 10 días anteriores al estudio del tratamiento como se define a continuación:

   función hepática

   Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN); Aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT) y γ-glutamiltransferasa (GGT) ≤ 2,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables, o de lo contrario ≤ 5 veces el ULN.

   función de la médula ósea

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 x 10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

   Función renal

   Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min.

   función pancreática

   Amilasa sérica total ≤1,5 ​​veces ULN; Lipasa sérica ≤ 1,5 veces ULN.

   glucosa en sangre

   Glucosa en sangre en ayunas (FBG) ≤ 200 mg/dL (11,1 mmol/L).

   lípido sérico

   Colesterol sérico ≤ 500 mg/dL (12,92 mmol/L).

   función cardiaca

   Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

8. Cualquier toxicidad de los tratamientos antineoplásicos previos se restauró a ≤ 1 (excepto la pérdida de cabello).
9. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa, los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben estar dispuestos a abstenerse por completo o aceptar usar un método anticonceptivo apropiado durante toda la duración del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis. de la medicación del estudio.
10. Voluntad y capacidad para dar consentimiento informado y seguir los procedimientos del protocolo, y cumplir con los requisitos de la visita de seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento de prueba: accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase de clasificación de la New York Heart Association ≥II), auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado bloqueo (a menos que sea estimulado) o cualquier bloqueo AV con intervalo PR >220 mseg, o cualquier grado de fibrilación auricular no controlada.
2. ECG evaluó intervalo QT corregido (Fridericia) (QTcF) de > 450 mseg en hombres o > 470 mseg en mujeres o síndrome de QT largo congénito.
3. Neuropatía periférica de grado ≥ 3 (CTCAE versión 5.0).
4. Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedades autoinmunes que requieran tratamiento a largo plazo con esteroides u otros inmunosupresores.
5. Antecedentes médicos previos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
6. Pacientes en tratamiento con cualquier anticoagulante, propensos a sangrar o que tengan un trastorno de la coagulación.
7. Hepatitis activa (Hepatitis B: HBsAg-positivo y ADN-VHB ≥ 2000 UI/ml; Hepatitis B: anticuerpos VHC positivos y ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml), anticuerpos VIH positivos; Sífilis activa.
8. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
9. Los pacientes recibieron radioterapia radical dentro de las 4 semanas, radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas o agentes radiactivos (estroncio, samario, etc.) dentro de las 8 semanas antes de comenzar el tratamiento de prueba.
10. Los pacientes recibieron terapia antitumoral sistémica, incluida quimioterapia, inmunoterapia, bioterapia (vacuna contra el cáncer, citoquinas o factor de control del crecimiento del cáncer) o medicina tradicional china antitumoral claramente indicada dentro de las 4 semanas (terapia dirigida dentro de las 2 semanas) antes de comenzar el tratamiento de prueba.
11. Pacientes tratados con los siguientes medicamentos y que no pudieron suspenderse al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento del ensayo y durante toda la duración del estudio: medicamentos conocidos por ser inductores o supresores potentes de CYP3A (para obtener detalles, consulte la combinación de medicamentos prohibidos en este ensayo).
12. Pacientes con cualquier infección activa que requiera terapia sistémica dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de prueba.
13. Comorbilidades que puedan poner en grave peligro la seguridad del paciente o afectar la realización del ensayo, como diabetes grave, a juicio del investigador.
14. Antecedentes claros de trastornos neurológicos o psiquiátricos, incluida la demencia o la epilepsia diagnosticada por cualquier motivo.
15. Con antecedentes (dentro de los 5 años) o presencia de otras neoplasias malignas, excluyendo el carcinoma de células basales de piel curado y el carcinoma in situ de cuello uterino.
16. El investigador determina que otras situaciones que pueden aumentar los riesgos relacionados con la medicación del estudio, interferir con la interpretación de los resultados del estudio, afectar el cumplimiento del ensayo, etc., no son adecuadas para el ensayo.
17. En fase II: recibido previamente TKI ALK de tercera generación.