Fáze I/II studie SY-3505 u pacientů s ALK-pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, věk ≥ 18 let v době screeningu.
2. Musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
3. Odhadovaná délka života ≥ 12 týdnů.
4. Musí mít buď alespoň jednu měřitelnou lézi bez předchozí lokální léčby, nebo měřitelnou lézi s definitivní progresí (samotné kostní metastázy nebyly akceptovány) po lokální léčbě podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.
5. Fáze eskalace dávky: pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený ALK-pozitivní pokročilý NSCLC. Fáze expanze dávky: pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený ALK-pozitivní pokročilý NSCLC a progresi po alespoň jedné předchozí linii léčby ALK TKI. Fáze II: pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený ALK-pozitivní pokročilý NSCLC a progredoval pouze po alectinibe nebo ≥ 2 předchozí léčbě ALK TKI. Patologické hlášení vyžaduje buď pozitivitu pro expresi genu ALK stanovenou fluorescenční in-situ hybridizačním (FISH) testem, imunohistochemií (IHC), reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR), sekvenováním nové generace (NGS) nebo jinými identifikovanými metodami z předchozích zpráv a poskytnout tkáň pro opakovaný test ALK, pokud je to možné, nebo poskytnutí tkáně pro test ALK, pokud není k dispozici žádná předchozí zpráva.
6. Pacienti bez mozkových metastáz nebo s asymptomatickými mozkovými metastázami (není potřeba intervence nebo jsou stabilní více než 4 týdny po léčbě).

7. Přiměřená funkce orgánů během 10 dnů před studií léčby, jak je definováno níže:

   Funkce jater

   Celkový sérový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN); Aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT) a γ-glutamyltransferáza (GGT) ≤ 2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo jinak ≤ 5krát ULN.

   Funkce kostní dřeně

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 x 10⁹/l; Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l.

   Funkce ledvin

   Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.

   Funkce pankreatu

   Celková amyláza v séru ≤ 1,5 násobek ULN; Sérová lipáza ≤ 1,5krát ULN.

   Glukóza v krvi

   Glukóza nalačno (FBG) ≤ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

   Sérový lipid

   Sérový cholesterol ≤ 500 mg/dl (12,92 mmol/l).

   Srdeční funkce

   Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.

8. Jakákoli toxicita předchozí antineoplastické léčby byla obnovena na ≤ 1 (kromě vypadávání vlasů).
9. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru, pacientky a pacientky ve fertilním věku musí být ochotny úplně abstinovat nebo souhlasit s používáním vhodné metody antikoncepce po celou dobu trvání studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studijní medikace.
10. Ochota a schopnost dát informovaný souhlas a dodržovat protokolární postupy a dodržovat požadavky na následnou návštěvu.

Kritéria vyloučení:

1. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před zahájením zkušební léčby: Cévní mozková příhoda/mrtvice, infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída klasifikace New York Heart Association ≥II), atrioventrikulární (AV) druhého nebo třetího stupně blok (pokud není stimulován) nebo jakýkoli AV blok s PR intervalem >220 ms, nebo jakýkoli stupeň nekontrolované fibrilace síní.
2. EKG hodnotil QT interval korigovaný (Fridericia) (QTcF) > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen nebo vrozený syndrom dlouhého QT.
3. Periferní neuropatie stupně ≥ 3 (CTCAE verze 5.0).
4. Jakákoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, která vyžadují dlouhodobou léčbu steroidy nebo jinými imunosupresivy.
5. Předchozí anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, radiační pneumonitidy, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
6. Pacienti léčení jakýmikoli antikoagulancii, náchylní ke krvácení nebo mají poruchu koagulace.
7. Aktivní hepatitida (hepatitida B: HBsAg-pozitivní a HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml; Hepatitida B: HCV protilátka-pozitivní a HCV-RNA ≥ 1000 IU/ml), HIV-pozitivní; Aktivní syfilis.
8. Pacient podstoupil rozsáhlou operaci během 4 týdnů před zahájením zkušební léčby.
9. Pacienti podstoupili radikální radioterapii během 4 týdnů, paliativní radioterapii během 2 týdnů nebo radioaktivní látky (stroncium, samarium atd.) během 8 týdnů před zahájením zkušební léčby.
10. Pacienti dostávali systémovou protinádorovou léčbu včetně chemoterapie, imunoterapie, bioterapie (vakcína proti rakovině, cytokin nebo faktor kontroly růstu rakoviny) nebo jasně indikovanou protinádorovou tradiční čínskou medicínu do 4 týdnů (cílenou léčbu do 2 týdnů) před zahájením zkušební léčby.
11. Pacienti léčení následujícími léky a nemohli být přerušeni alespoň 7 dní před zahájením zkušební léčby a po celou dobu trvání studie: léky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory nebo supresory CYP3A (podrobnosti viz zakázané kombinované léky v této studii).
12. Pacienti s jakoukoli aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu během 4 týdnů před zahájením zkušební léčby.
13. Komorbidity, které mohou vážně ohrozit bezpečnost pacienta nebo ovlivnit dokončení studie, jako je těžká cukrovka, podle úsudku zkoušejícího.
14. Jasná předchozí anamnéza neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně demence nebo diagnostikované epilepsie z jakéhokoli důvodu.
15. S anamnézou (do 5 let) nebo přítomností jiných malignit, s výjimkou vyléčeného kožního bazaliomu a karcinomu in situ děložního čípku.
16. Jiné situace, které mohou zvýšit rizika související se studovanou medikací, interferovat s interpretací výsledků studie, ovlivnit soulad studie atd., určí zkoušející jako nevhodné pro studii.
17. Ve fázi II: dříve obdržené ALK TKI třetí generace.