Phase-I/II-Studie zu SY-3505 bei Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings.
2. Muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 haben.
3. Geschätzte Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
4. Muss entweder mindestens eine messbare Läsion ohne vorherige lokale Behandlung oder messbare Läsionen mit eindeutiger Progression (Knochenmetastasen allein wurden nicht akzeptiert) nach lokaler Behandlung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 aufweisen.
5. Dosiseskalationsphase: Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes ALK-positives fortgeschrittenes NSCLC haben. Dosisexpansionsphase: Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes ALK-positives fortgeschrittenes NSCLC haben und nach mindestens einer vorherigen ALK-TKI-Therapie fortschreiten. Phase II: Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes ALK-positives fortgeschrittenes NSCLC haben und eine Krankheitsprogression nur mit Alectinib oder ≥ 2 vorherigen ALK-TKI-Behandlungen aufweisen. Der pathologische Bericht erfordert entweder Positivität für die ALK-Genexpression, bestimmt durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs(FISH)-Assay, Immunhistochemie (IHC), reverse Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR), Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) oder andere identifizierte Methoden aus früheren Berichten und stellen Sie Gewebe für einen erneuten ALK-Test bereit, wenn möglich, oder stellen Sie Gewebe für einen ALK-Test bereit, wenn kein früherer Bericht verfügbar ist.
6. Patienten ohne Hirnmetastasen oder mit asymptomatischen Hirnmetastasen (kein Eingriff erforderlich oder stabil mehr als 4 Wochen nach der Behandlung).

7. Angemessene Organfunktion innerhalb von 10 Tagen vor der Behandlungsstudie, wie im Folgenden definiert:

   Leberfunktion

   Gesamtserumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Aspartat-Transaminase (AST), Alanin-Transaminase (ALT) und γ-Glutamyltransferase (GGT) ≤ 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder ansonsten ≤ 5-fache ULN.

   Funktion des Knochenmarks

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 x 10⁹/l; Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/l.

   Nierenfunktion

   Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min.

   Funktion der Bauchspeicheldrüse

   Serum-Gesamtamylase ≤ 1,5-fache ULN; Serumlipase ≤ 1,5-fache ULN.

   Blutzucker

   Nüchternblutzucker (FBG) ≤ 200 mg/dL (11,1 mmol/L).

   Serumlipid

   Serumcholesterin ≤ 500 mg/dl (12,92 mmol/l).

   Herzfunktion

   Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

8. Jegliche Toxizität früherer antineoplastischer Behandlungen wurde auf ≤ 1 wiederhergestellt (außer Haarausfall).
9. Gebärfähige Patientinnen müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen, männliche und gebärfähige Patientinnen müssen bereit sein, während der gesamten Studiendauer und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis vollständig auf eine geeignete Verhütungsmethode zu verzichten oder damit einverstanden zu sein der Studienmedikation.
10. Bereitschaft und Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen und Protokollverfahren zu befolgen und die Anforderungen für Folgebesuche einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung: Zerebrovaskulärer Unfall/ Schlaganfall, Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifizierungsklasse ≥II), atrioventrikulär (AV) zweiten oder dritten Grades -Block (sofern nicht stimuliert) oder jeder AV-Block mit einem PR-Intervall >220 ms oder jeder Grad von unkontrolliertem Vorhofflimmern.
2. Das EKG bewertete das korrigierte QT-Intervall (Fridericia) (QTcF) von > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen oder angeborenes langes QT-Syndrom.
3. Periphere Neuropathie Grad ≥ 3 (CTCAE Version 5.0).
4. Alle aktiven Autoimmunerkrankungen oder Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die eine Langzeitbehandlung mit Steroiden oder anderen Immunsuppressiva erfordern.
5. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
6. Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, zu Blutungen neigen oder eine Gerinnungsstörung haben.
7. Aktive Hepatitis (Hepatitis B: HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml; Hepatitis B: HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA ≥ 1000 IE/ml), HIV-Antikörper-positiv; Aktive Syphilis.
8. Der Patient wurde innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen.
9. Die Patienten erhielten innerhalb von 4 Wochen eine radikale Strahlentherapie, innerhalb von 2 Wochen eine palliative Strahlentherapie oder innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung radioaktive Substanzen (Strontium, Samarium usw.).
10. Die Patienten erhielten innerhalb von 4 Wochen (gezielte Therapie innerhalb von 2 Wochen) vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Antitumortherapie, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, Biotherapie (Krebsimpfstoff, Zytokin oder Krebswachstumskontrollfaktor) oder eine klar indizierte traditionelle chinesische Antitumortherapie.
11. Patienten, die mit den folgenden Arzneimitteln behandelt wurden und die mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und während der gesamten Studiendauer nicht abgesetzt werden konnten: Arzneimittel, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Suppressoren von CYP3A sind (für Einzelheiten siehe Verbotene Kombinationspräparate in dieser Studie).
12. Patienten mit einer aktiven Infektion, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Therapie erfordert.
13. Komorbiditäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten ernsthaft gefährden oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen können, wie z. B. schwerer Diabetes.
14. Eine klare Vorgeschichte von neurologischen oder psychiatrischen Störungen, einschließlich Demenz oder diagnostizierter Epilepsie aus irgendeinem Grund.
15. Mit einer Vorgeschichte (innerhalb von 5 Jahren) oder Vorhandensein anderer bösartiger Erkrankungen, ausgenommen geheiltes Basalzellkarzinom der Haut und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
16. Andere Situationen, die die Risiken im Zusammenhang mit der Studienmedikation erhöhen, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen, die Compliance der Studie beeinträchtigen können usw., werden vom Prüfarzt als nicht für die Studie geeignet eingestuft.
17. In Phase II: zuvor erhaltene ALK-TKI der dritten Generation.