Studio di fase I/II su SY-3505 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ALK-positivo

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, età ≥ 18 anni al momento dello screening.
2. Deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1.
3. Aspettativa di vita stimata ≥ 12 settimane.
4. Deve avere almeno una lesione misurabile senza precedente trattamento locale o lesioni misurabili con progressione definita (le sole metastasi ossee non sono state accettate) dopo il trattamento locale secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.
5. Fase di aumento della dose: i pazienti devono avere un NSCLC ALK positivo confermato istologicamente o citologicamente. Fase di espansione della dose: i pazienti devono avere un NSCLC ALK positivo confermato istologicamente o citologicamente e progredito dopo almeno una precedente linea di terapia con ALK TKI. Fase II: i pazienti devono avere NSCLC ALK-positivo confermato istologicamente o citologicamente e progredito dopo solo alectinib o ≥2 precedenti trattamenti con TKI ALK. Il rapporto patologico richiede la positività per l'espressione del gene ALK determinata mediante test di ibridazione in situ fluorescente (FISH), immunoistochimica (IHC), reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT-PCR), sequenziamento di nuova generazione (NGS) o altri metodi identificati da referti precedenti e fornire tessuto per ripetere il test ALK se possibile o fornire tessuto per test ALK se non è disponibile alcun referto precedente.
6. Pazienti senza metastasi cerebrali o con metastasi cerebrali asintomatiche (nessun bisogno di intervento o stabile per più di 4 settimane dopo il trattamento).

7. Adeguata funzionalità d'organo entro 10 giorni prima dello studio del trattamento come definito di seguito:

   Funzione epatica

   Bilirubina sierica totale (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); Aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT) e γ-glutamiltransferasi (GGT) ≤ 2,5 volte l'ULN se non sono dimostrabili metastasi epatiche, o altrimenti ≤ 5 volte l'ULN.

   Funzione del midollo osseo

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L; Conta piastrinica (PLT) ≥ 100 x 10⁹/L; Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

   Funzione renale

   Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min.

   Funzione pancreatica

   Amilasi totale sierica ≤1,5 ​​volte ULN; Lipasi sierica ≤ 1,5 volte ULN.

   Glucosio nel sangue

   Glicemia a digiuno (FBG) ≤ 200 mg/dL (11,1 mmol/L).

   Lipidi sierici

   Colesterolo sierico ≤ 500 mg/dL (12,92 mmol/L).

   Funzione cardiaca

   Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

8. Qualsiasi tossicità di precedenti trattamenti antineoplastici è stata ripristinata a ≤ 1 (tranne la caduta dei capelli).
9. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo, i pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono essere disposti ad astenersi completamente o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante l'intera durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
10. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato e seguire le procedure del protocollo e rispettare i requisiti della visita di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento di prova: accidente cerebrovascolare/ictus, infarto del miocardio, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association ≥II), atrioventricolare di secondo o terzo grado (AV) blocco AV (a meno che non sia stimolato) o qualsiasi blocco AV con intervallo PR >220 msec o qualsiasi grado di fibrillazione atriale incontrollata.
2. L'ECG ha valutato l'intervallo QT corretto (Fridericia) (QTcF) > 450 msec nei maschi o > 470 msec nelle femmine o sindrome congenita del QT lungo.
3. Neuropatia periferica di grado ≥ 3 (CTCAE versione 5.0).
4. Qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia di malattie autoimmuni che richiedono un trattamento a lungo termine con steroidi o altri immunosoppressori.
5. Precedente storia medica di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
6. Pazienti in trattamento con qualsiasi anticoagulante, soggetti a sanguinamento o con disturbi della coagulazione.
7. Epatite attiva (epatite B: HBsAg-positivo e HBV-DNA ≥ 2000 IU/mL; epatite B: anticorpo HCV-positivo e HCV-RNA ≥ 1000 IU/ml), anticorpo HIV-positivo; Sifilide attiva.
8. Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova.
9. I pazienti hanno ricevuto radioterapia radicale entro 4 settimane, radioterapia palliativa entro 2 settimane o agenti radioattivi (stronzio, samario, ecc.) entro 8 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova.
10. I pazienti hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica, tra cui chemioterapia, immunoterapia, bioterapia (vaccino antitumorale, citochina o fattore di controllo della crescita del cancro) o medicina tradizionale cinese antitumorale chiaramente indicata entro 4 settimane (terapia mirata entro 2 settimane) prima dell'inizio del trattamento di prova.
11. Pazienti trattati con i seguenti farmaci e che non potevano essere interrotti almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova e durante l'intera durata dello studio: farmaci noti per essere forti induttori o soppressori del CYP3A (per i dettagli, vedere la combinazione di farmaci proibiti in questo studio).
12. - Pazienti con qualsiasi infezione attiva che richieda una terapia sistemica entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova.
13. Comorbidità che possono seriamente mettere in pericolo la sicurezza del paziente o influenzare il completamento della sperimentazione, come il diabete grave, secondo il giudizio dello sperimentatore.
14. Una chiara storia precedente di disturbi neurologici o psichiatrici, inclusa la demenza o l'epilessia diagnosticata per qualsiasi motivo.
15. Con una storia (entro 5 anni) o presenza di altri tumori maligni, esclusi il carcinoma a cellule basali della pelle guarito e il carcinoma in situ della cervice.
16. Altre situazioni che possono aumentare i rischi correlati al farmaco in studio, interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, influire sulla conformità dello studio, ecc. sono determinate dallo sperimentatore come non adatte allo studio.
17. Nella fase II: TKI ALK di terza generazione precedentemente ricevuti.