Estudo de Fase I/II de SY-3505 em Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Avançado ALK-positivo

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, idade ≥ 18 anos no momento da triagem.
2. Deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
3. Expectativa de vida estimada ≥ 12 semanas.
4. Deve ter pelo menos uma lesão mensurável sem tratamento local anterior ou lesões mensuráveis ​​com progressão definida (somente metástases ósseas não foram aceitas) após o tratamento local de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
5. Fase de escalonamento de dose: os pacientes devem ter NSCLC avançado ALK-positivo confirmado histológica ou citologicamente. Fase de expansão da dose: os pacientes devem ter NSCLC avançado ALK-positivo confirmado histológica ou citologicamente e progredido após pelo menos uma linha anterior de terapia ALK TKI. Fase II: os pacientes devem ter NSCLC avançado ALK-positivo confirmado histológica ou citologicamente e progrediram apenas após tratamento com alectinibe ou ≥2 ALK TKIs anteriores. O relatório patológico requer positividade para a expressão do gene ALK determinada por ensaio de hibridização in-situ fluorescente (FISH), imuno-histoquímica (IHC), reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR), sequenciamento de próxima geração (NGS) ou outros métodos identificados de relatórios anteriores e fornecer tecido para reteste de ALK, se possível, ou fornecer tecido para teste de ALK, se nenhum relatório anterior estiver disponível.
6. Pacientes sem metástases cerebrais ou com metástases cerebrais assintomáticas (sem necessidade de intervenção ou estáveis ​​mais de 4 semanas após o tratamento).

7. Função adequada do órgão dentro de 10 dias antes do estudo do tratamento, conforme definido abaixo:

   função hepática

   Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); Aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT) e γ-glutamiltransferase (GGT) ≤ 2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis, ou ≤ 5 vezes o LSN.

   Função da medula óssea

   Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 x 10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

   Função renal

   Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min.

   função pancreática

   Amilase total sérica ≤1,5 ​​vezes LSN; Lipase sérica ≤ 1,5 vezes LSN.

   Glicose no sangue

   Glicemia em jejum (FBG) ≤ 200 mg/dL (11,1 mmol/L).

   lipídio sérico

   Colesterol sérico ≤ 500 mg/dL (12,92 mmol/L).

   função cardíaca

   Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

8. Qualquer toxicidade de tratamentos antineoplásicos anteriores foi restaurada para ≤ 1 (exceto queda de cabelo).
9. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo, pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a abster-se completamente ou concordar em usar um método contraceptivo apropriado durante toda a duração do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose da medicação do estudo.
10. Vontade e capacidade de dar consentimento informado e seguir os procedimentos do protocolo e cumprir os requisitos da visita de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do início do tratamento experimental: acidente vascular cerebral/derrame, infarto do miocárdio, angina grave/instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥II da New York Heart Association), atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau bloqueio (a menos que estimulado) ou qualquer bloqueio AV com intervalo PR >220 ms ou qualquer grau de fibrilação atrial não controlada.
2. O ECG avaliou o intervalo QT corrigido (Fridericia) (QTcF) > 450 ms em homens ou > 470 ms em mulheres ou síndrome do QT longo congênito.
3. Neuropatia periférica de grau ≥ 3 (CTCAE versão 5.0).
4. Quaisquer doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes que requeiram tratamento prolongado com esteroides ou outros imunossupressores.
5. Histórico médico prévio de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
6. Pacientes em tratamento com quaisquer anticoagulantes, propensos a sangramento ou com distúrbios de coagulação.
7. Hepatite ativa (Hepatite B: HBsAg-positivo e HBV-DNA ≥ 2.000 UI/mL; Hepatite B: Anticorpo HCV positivo e HCV-RNA ≥ 1.000 UI/mL), Anticorpo HIV positivo; Sífilis ativa.
8. O paciente foi submetido a uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento experimental.
9. Os pacientes receberam radioterapia radical em 4 semanas, radioterapia paliativa em 2 semanas ou agentes radioativos (estrôncio, samário, etc.) em 8 semanas antes do início do tratamento experimental.
10. Os pacientes receberam terapia antitumoral sistêmica, incluindo quimioterapia, imunoterapia, bioterapia (vacina contra o câncer, citocina ou fator de controle do crescimento do câncer) ou medicina tradicional chinesa antitumoral claramente indicada dentro de 4 semanas (terapia direcionada dentro de 2 semanas) antes de iniciar o tratamento experimental.
11. Pacientes tratados com os seguintes medicamentos e que não puderam ser descontinuados pelo menos 7 dias antes do início do tratamento experimental e durante toda a duração do estudo: medicamentos conhecidos por serem fortes indutores ou supressores do CYP3A (para detalhes, consulte medicamentos combinados proibidos neste estudo).
12. Pacientes com qualquer infecção ativa que necessitem de terapia sistêmica dentro de 4 semanas antes do início do tratamento experimental.
13. Comorbidades que podem comprometer seriamente a segurança do paciente ou afetar a conclusão do estudo, como diabetes grave, de acordo com o julgamento do investigador.
14. Uma história anterior clara de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos, incluindo demência ou epilepsia diagnosticada por qualquer motivo.
15. Com história (nos últimos 5 anos) ou presença de outras malignidades, excluindo carcinoma basocelular da pele curado e carcinoma in situ do colo do útero.
16. Outras situações que podem aumentar os riscos relacionados à medicação do estudo, interferir na interpretação dos resultados do estudo, afetar a adesão ao estudo, etc. são determinadas pelo investigador como não adequadas para o estudo.
17. Na fase II: ALK TKIs de terceira geração previamente recebidos.